“可折叠性”在酶智能设计改造中的应用研究—以AlphaFold2为例

孟巧珍, 郭菲

Application of "foldability" in the intelligent of enzymes engineering and design： take AlphaFold2 for example

Qiaozhen MENG, Fei GUO

表1 蛋白质设计工具汇总

Table 1 Summary of protein design tools

方法名称/作者 类型 模型框架 输入 输出 训练集 应用 特点 网页/GitHub SCUBA[32] 骨架设计 NC-NN 二级结构motifs 骨架 PDB 两层α/β蛋白；四螺旋束蛋白；EXTD 突破之前方法仅限于已有模式的限制，基于核密度估计构造神经网络形式的能量函数 https://doi.org/10.5281/zenodo.4533424 Namrata Anand[33-34] 骨架设计 DCGAN - 距离图 distance maps 补齐完整的结构 Cα原子之间的相对距离作为约束并优化 - Mire Zloh[35] 序列生成 LSTM - 序列 CAMP+DBAASP+DRAMP+YADAMP - 设计对大肠杆菌具有潜在抗菌活性的短肽，并通过结构和表面性能与典型的AMP结构进行比较 - Gisbert Schneider[36] 序列生成 RNN - 序列 ADAM/APD/DADP 设计具有抗菌功能的肽 设计出的肽相比随机生成的肽具有抗菌活性的较高 https://github.com/alexarnimueller/LSTM_peptides ProteinGAN[37] 序列生成 GAN - 序列 MDH 序列 MDH酶 设计与苹果酸脱氢酶同样功能的酶，可同时出现100多个位点 https://github.com/Biomatter-Designs/ProteinGAN Mostafa Karimi[38] 序列生成，给定折叠方式 gcWGAN - 序列 SCOPe v. 2.07 - 设计了一个从序列到折叠的预测器作为“oracle”，监督序列折叠成给定的折叠类型 https://github.com/Shen-Lab/gcWGAN ProteinMPNN[39] 序列设计，结构约束 结构编码-序列解码的自回归模型 3D结构 序列 CATH 4.2 单体、环状低聚物、蛋白质纳米颗粒 从结构中学习残基类型，将原子配对距离势融入到边的特征表示中，使序列恢复率直接提高约7.8% https://github.com/dauparas/ProteinMPNN ABACUS-R[40] 序列设计，结构约束 结构编码-序列解码 3D结构 序列 CATH 4.2 PDB ID: 1r26, 1cy5 and 1ubq 3个骨架结构 从结构中学习残基类型，多任务学习 https://github.com/liuyf020419/ABACUS-R Transformer David T. Jones[41] 序列设计，结构约束 贪婪的半随机游走，逐步突变起始序列进行迭代的端到端设计 序列 序列 - Top7；Peak6； Foldit1； Ferredog-Diesel 利用AlphaFold2预测生成序列的结构以及pLDDT打分，判断突变位点以及用距离图约束结构符合给定结构；对于最初始的序列，通过生成模型以及AlphaFold2结构约束产生初始序列 AlphaDesign[42] 序列设计，结构约束 基于进化的遗传算法迭代生成序列 随机序列 序列 - 设计稳定的单体，二聚体直到六聚体 利用AlphaFold2预测的结构与要设计的骨架结构的差异来调整序列的优化 - trDesign[43] 序列设计，结构约束 trRosetta 随机序列 序列 - - 二维距离直方图的损失来更新梯度，更新被表示为PSSM的序列，可以理解为“折叠”的逆问题 https://github.com/gjoni/trDesign Hallucination[44] 序列设计，结构约束，不固定骨架结构 trRosetta 随机序列 序列/结构 PDB训练背景分布概率 设计2000条新的幻觉序列，聚类后129条表达后，62个蛋白可溶，高稳定 随机出发设计一条序列，通过最大化与随机背景序列的结构差异，约束该序列具有一个典型的2维结构特性 https://github.com/gjoni/trDesign Constrained hallucination2[45] 序列设计，结构约束 RoseTTAFold 序列/结构 序列/结构 RoseTTAFold训练集 免疫原；金属结合；新酶；特定结合的蛋白 设计具有给定motif的序列，通过神经网络不断迭代推理以及反向传播来设计序列 https://github.com/RosettaCommons/RFDesign RFjoint[45] 序列设计，结构约束 训练RoseTTAFold 序列/结构 序列/结构 微调，其中25%： PDB (2020-02-17)；75%：AF2 预测结构 添加同时恢复序列和结构信息的损失，直接训练全新的模型 PiFold[46] 序列设计 GNN 3D结构 序列 CATH 序列恢复率:51.66%( CATH4.2),58.72%( TS50),60.42%( TS500) 设计了新的残基特征器，PiGNN层学习多尺度（节点，边，全局）的残基相互作用信息 https://github.com/A4Bio/PiFold ProDESIGN-LE[47] 序列设计 Transformer+MLP 3D结构 序列 PDB40 设计CAT III酶新序列，3/5可表达且可溶；GFP 通过Transformer学习当前残基在局部结构环境中的依赖性，使设计序列中的残基类型适配于当前的局部环境 http://81.70.37.223/; https://github.com/bigict/ProDESIGN-LE