基于靶标结构的环肽分子计算设计

王凡灏, 来鲁华, 张长胜

Target structure based computational design of cyclic peptides

Fanhao WANG, Luhua LAI, Changsheng ZHANG

表3 基于靶标结构的环肽分子计算设计算法

Table 3 Structure based computational design algorithms of cyclic peptides

类型 代表算法 算法简介 算法目的 基于对接的虚拟 筛选算法 AutoDock CrankPep[93]， HADDOCK[94]等分子 对接算法 将环肽结构库中的分子与靶标蛋白对接，基于对接打分富集可能结合靶标的环肽。对接打分是对环肽和靶标蛋白结合的粗略但高效的评估 从现有环肽、已知结构环肽或某一类环肽等环肽库中富集可能结合靶标蛋白的分子，为实验发现未知的结合环肽提供候选分子 借助分子动力学 模拟的设计算法 REMD[69]，META[72]， BE-META[73]等 增强采样算法 借助于分子动力学模拟增强采样算法对环肽以及环肽与靶标蛋白的复合物结构进行采样。通过动力学采样对目标环肽和靶标蛋白的结合能进行精细的计算和比较 对已知结合的环肽分子进行分析和改造设计，估算结合自由能，研究各残基对结合的贡献，找到对环肽进行改进的可能方案 从头设计算法 Rosetta Anchor Extension[34] 以某个对结合能贡献较大的基团为起点，在靶标蛋白表面通过主链优化采样与序列设计生长出全新的环肽 不受限于已知结合环肽或是环肽结构库，针对靶标蛋白从头设计环肽配体，并能引入化学修饰与非天然氨基酸 具有跨膜活性的 环肽分子设计 Rosetta[56] 引入主链酰胺键的N-甲基化修饰或降低侧链极性的非天然氨基酸 在设计中加入环肽跨膜活性的考量