基于文本数据挖掘的蛋白功能预测的机遇与挑战

doi:10.12211/2096-8280.2025-002

摘要/Abstract

摘要：

理解蛋白质的生物学功能是定量合成生物学成功的前提。然而，除了少数模式生物外，大多数生物中有许多蛋白质的功能尚未通过实验进行解析。因此，开发自动、准确的蛋白质功能预测算法尤为重要。近年来，以深度学习为代表的人工智能算法成为蛋白质生物信息学发展的主流。在蛋白质功能预测领域，深度学习尤为显著。例如，在最近几届国际蛋白质功能预测大赛（Critical Assessment of Function Annotation，CAFA）中，排名靠前的算法使用深度学习模型（主要是大语言模型）实现基于文本数据挖掘的蛋白质功能预测。具体而言，这些方法或直接利用从科学文献中提取的文本特征来预测基因本体（Gene Ontology，GO），或通过具有相似文献的模板蛋白质来预测GO。尽管在开发更强大的深度学习模型用于基于文本挖掘的蛋白质功能注释方面已有大量研究，基于文本挖掘的蛋白质功能预测算法在处理科学文献数据时仍存在一些长期被忽视的问题。本文首先回顾了蛋白质功能注释中现有的方法和挑战。第一，大多数基于文本挖掘的蛋白质功能预测器仅使用由UniProt数据库管理员为目标蛋白手工收集的PubMed摘要，忽略了尚未被UniProt收录的文献。第二，几乎所有方法都只处理摘要，而忽略了PubMed Central和Europe PMC等数据库中可获得的更详尽的全文文献。第三，鲜有研究工作能自动区分低通量实验、高通量研究和计算预测等不同类别的科研文献，这大大增加了基于文本进行功能注释的难度。此外，本文还提出了利用人工智能最新发展的有前景的方法，以改进基于文本挖掘的蛋白质功能注释。这有助于开发下一代文本挖掘工具，针对性攻克文本数据处理的现有困难，以实现更准确的功能注释。

关键词: 蛋白质, 生物学功能, 基因本体, 文本数据挖掘, 深度学习

Abstract:

Understanding the biological functions of proteins is crucial for advancing quantitative synthetic biology. Except for a small number of model organisms, most species contain many proteins whose functions have not been experimentally verified, necessitating the development of accurate, automated protein function annotation methods. Recent progress in the field of protein bioinformatics, particularly in predicting protein structures and functions, has been significantly driven by the application of artificial intelligence (AI) algorithms, with a notable emphasis on deep learning models. For instance, the top-ranked methods in recent Critical Assessment of Function Annotation (CAFA) challenge have used deep learning models, primarily large language models, to perform text mining-based protein function annotation. These methods either predict Gene Ontology (GO) terms directly from text features extracted from scientific literature or from template proteins with similar literature. Despite the extensive work in developing increasingly powerful deep learning models for text mining-based protein function annotation, several major challenges have been overlooked when parsing scientific literature data. This manuscript reviews existing methods and challenges in protein function annotation. First, many text mining-based protein function predictors rely exclusively on PubMed abstracts collected by UniProt curators for the query protein, ignoring literature that has not been reviewed by biocurators. Consequently, protein functions predicted by text mining overlap with those from manual curation of the UniProt Gene Ontology Annotation. Second, nearly all methods only parse PubMed abstracts, ignoring the more informative full-text documents often available in the PubMed Central and Europe PMC repositories. Third, few studies have been proposed to automatically differentiate between different categories of literature, such as low throughput experiments, high throughput studies, and computational predictions. This manuscript also proposes promising approaches to enhance text mining-based protein function annotations using the latest developments in artificial intelligence. This work contributes to the development of next-generation text mining tools for more accurate function annotations.

Key words: proteins, biological functions, text mining, Gene Ontology (GO) terms, deep learning

中图分类号:

Q816

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图/表 8

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证据编码	详细解释
Inferred from Experiment （EXP）	实验验证的生物功能
Inferred from Direct Assay（IDA）	生物化学或细胞生物学实验验证的生物功能
Inferred from Physical Interaction（IPI）	实验验证的蛋白-蛋白、蛋白-核酸或蛋白-小分子配体相互作用
Inferred from Mutant Phenotype（IMP）	根据同一个基因的两个等位基因的功能差异推测的生物功能
Inferred from Genetic Interaction（IGI）	涉及两个或以上的基因的序列改变或者表达量改变的实验验证的生物功能
Inferred from Expression Pattern（IEP）	根据基因表达的位置或者基因表达时间推测的生物过程
Inferred from High Throughput Experiment（HTP）	高通量实验验证的生物功能
Inferred from High Throughput Direct Assay（HDA）	高通量生物化学实验或高通量细胞生物学实验验证的生物功能
Inferred from High Throughput Mutant Phenotype（HMP）	根据高通量实验中的一个基因的两个等位基因的功能差异推测的生物功能
Inferred from Hight Throughput Genetic Interaction（HGI）	涉及两个或以上的基因的序列改变或者表达量改变的高通量实验验证的生物功能
Inferred from High Throughput Expression Pattern（HEP）	根据高通量实验中基因表达的位置或者基因表达时间推测的生物过程
Inferred from Sequence or structural Similarity （ISS）	根据序列分析或者结构相似性预测并经过人工审核的生物功能
Inferred from Sequence Orthology（ISO）	根据直系同源关系预测并经过人工审核的生物功能
Inferred from Sequence Alignment（ISA）	根据序列比对预测的生物功能；功能预测与序列比对本身都经过人工审核
Inferred from Sequence Model（ISM）	基于隐式马尔科夫模型（如Pfam）等蛋白家族的统计模型预测并经过人工审核的生物功能
Inferred from Genomic Context（IGC）	根据目标基因在基因组上邻近的其它基因元件预测并经过人工审核的生物功能
Inferred from Reviewed Computational Analysis（RCA）	根据大规模实验数据（如酵母双杂交、质谱、基因芯片）预测或者结合多种类型的数据预测并经过人工审核的生物功能
Inferred from Biological aspect of Ancestor（IBA）	根据系统发生树中的先祖基因的功能推测的后代基因的生物功能
Inferred from Biological aspect of Descendant（IBD）	根据系统发生树中的后代基因的功能推测的先祖基因的生物功能
Inferred from Key Residues（IKR）	根据关键氨基酸残基缺失推测的生物功能缺失
Inferred from Rapid Divergence（IRD）	根据后代基因与先祖基因在进化上的快速分歧推断的生物功能缺失
Traceable Author Statement（TAS）	根据综述文献或者实验文献的介绍或讨论章节中的引用文献总结的生物功能
Non-traceable Author Statement（NAS）	根据文献中没有明确实验依据或引用支持的文字描述总结的生物功能
Inferred by Curator（IC）	根据蛋白的已有功能注释推测的相关生物功能；例如，根据一个真核蛋白的已知功能“RNA聚合酶II活性”推测该蛋白应具有功能注释“细胞核”
Inferred from Electronic Annotation（IEA）	无人工审核的计算预测得到的生物功能

证据编码	详细解释
Inferred from Experiment （EXP）	实验验证的生物功能
Inferred from Direct Assay（IDA）	生物化学或细胞生物学实验验证的生物功能
Inferred from Physical Interaction（IPI）	实验验证的蛋白-蛋白、蛋白-核酸或蛋白-小分子配体相互作用
Inferred from Mutant Phenotype（IMP）	根据同一个基因的两个等位基因的功能差异推测的生物功能
Inferred from Genetic Interaction（IGI）	涉及两个或以上的基因的序列改变或者表达量改变的实验验证的生物功能
Inferred from Expression Pattern（IEP）	根据基因表达的位置或者基因表达时间推测的生物过程
Inferred from High Throughput Experiment（HTP）	高通量实验验证的生物功能
Inferred from High Throughput Direct Assay（HDA）	高通量生物化学实验或高通量细胞生物学实验验证的生物功能
Inferred from High Throughput Mutant Phenotype（HMP）	根据高通量实验中的一个基因的两个等位基因的功能差异推测的生物功能
Inferred from Hight Throughput Genetic Interaction（HGI）	涉及两个或以上的基因的序列改变或者表达量改变的高通量实验验证的生物功能
Inferred from High Throughput Expression Pattern（HEP）	根据高通量实验中基因表达的位置或者基因表达时间推测的生物过程
Inferred from Sequence or structural Similarity （ISS）	根据序列分析或者结构相似性预测并经过人工审核的生物功能
Inferred from Sequence Orthology（ISO）	根据直系同源关系预测并经过人工审核的生物功能
Inferred from Sequence Alignment（ISA）	根据序列比对预测的生物功能；功能预测与序列比对本身都经过人工审核
Inferred from Sequence Model（ISM）	基于隐式马尔科夫模型（如Pfam）等蛋白家族的统计模型预测并经过人工审核的生物功能
Inferred from Genomic Context（IGC）	根据目标基因在基因组上邻近的其它基因元件预测并经过人工审核的生物功能
Inferred from Reviewed Computational Analysis（RCA）	根据大规模实验数据（如酵母双杂交、质谱、基因芯片）预测或者结合多种类型的数据预测并经过人工审核的生物功能
Inferred from Biological aspect of Ancestor（IBA）	根据系统发生树中的先祖基因的功能推测的后代基因的生物功能
Inferred from Biological aspect of Descendant（IBD）	根据系统发生树中的后代基因的功能推测的先祖基因的生物功能
Inferred from Key Residues（IKR）	根据关键氨基酸残基缺失推测的生物功能缺失
Inferred from Rapid Divergence（IRD）	根据后代基因与先祖基因在进化上的快速分歧推断的生物功能缺失
Traceable Author Statement（TAS）	根据综述文献或者实验文献的介绍或讨论章节中的引用文献总结的生物功能
Non-traceable Author Statement（NAS）	根据文献中没有明确实验依据或引用支持的文字描述总结的生物功能
Inferred by Curator（IC）	根据蛋白的已有功能注释推测的相关生物功能；例如，根据一个真核蛋白的已知功能“RNA聚合酶II活性”推测该蛋白应具有功能注释“细胞核”
Inferred from Electronic Annotation（IEA）	无人工审核的计算预测得到的生物功能

方法	功能预测的信息来源（特征）	机器学习模型
GOtcha、Blast2GO、BAR+	BLASTp搜索得到的同源序列	无
ConFunc、PFP、GoFDR	PSI-BLAST搜索得到的同源序列	无
HFSP	MMseqs2搜索得到的同源序列	无
ProFunc	BLASTp搜索得到的同源序列、SSM与Jess结构搜索得到的相似结构	无
COFACTOR	BLASTp与PSI-BLAST搜索得到的同源序列、TM-align结构搜索得到的相似结构、蛋白-蛋白相互作用	无
MetaGO	BLASTp与PSI-BLAST搜索得到的同源序列、TM-align结构搜索得到的相似结构、蛋白蛋白相互作用	逻辑回归
StarFunc	BLASTp搜索得到的同源序列、Foldseek与TM-align结构搜索得到的相似结构、Pfam蛋白结构域家族、蛋白-蛋白相互作用、目标蛋白序列（ESM蛋白语言模型提取的特征）	逻辑回归、全连接神经网络、随机森林
DeepFRI、Struct2Go	三维结构提取的残基接触图、目标蛋白序列（独热编码）	图卷积神经网络
TALE-cmap	三维结构提取的残基接触图、多序列比对（ESM-MSA蛋白语言模型提取的特征）	Transformer
CLEAN-Contact	三维结构提取的残基接触图、目标蛋白序列（ESM蛋白语言模型提取的特征）	卷积神经网络
MS-kNN	同源序列、基因表达谱、蛋白-蛋白相互作用	k-最近邻
INGA	BLASTp搜索得到的同源序列、蛋白-蛋白相互作用、Pfam蛋白结构域家族	无
GOLabeler	BLASTp搜索得到的同源序列、InterPro蛋白结构域家族、目标蛋白序列（连续三个氨基酸残基序列片段的频率、ProFET程序提取的序列特征）	逻辑回归、梯度增强树
NetGO	BLASTp搜索得到的同源序列、InterPro蛋白结构域家族、蛋白-蛋白互作、目标蛋白序列（连续三个氨基酸残基序列片段的频率、ProFET程序提取的序列特征）	逻辑回归、梯度增强树
NetGO2.0	BLASTp搜索得到的同源序列、InterPro蛋白结构域家族、蛋白-蛋白互作、目标蛋白序列（连续三个氨基酸残基序列片段的频率、独热编码）、PubMed摘要	逻辑回归、双向长短期记忆神经网络、梯度增强树
DeepGO、DeepGOplus、ProteInfer、DeepEC、ECPICK	目标蛋白序列（独热编码）	卷积神经网络
ATGO+	BLASTp搜索得到的同源序列、目标蛋白序列（ESM蛋白语言模型提取的特征）	全连接神经网络
InterLabelGO+	DIAMOND搜索得到的同源序列、目标蛋白序列（ESM蛋白语言模型提取的特征）	全连接神经网络
DeepGO-SE	目标蛋白序列（ESM蛋白语言模型提取的特征）、蛋白-蛋白相互作用	全连接神经网络、图注意力网络
DeepECtransformer	DIAMOND搜索得到的同源序列、目标蛋白序列（ESM蛋白语言模型提取的特征）	注意力网络
CLEAN	目标蛋白序列（ESM蛋白语言模型提取的特征）	全连接神经网络

方法	功能预测的信息来源（特征）	机器学习模型
GOtcha、Blast2GO、BAR+	BLASTp搜索得到的同源序列	无
ConFunc、PFP、GoFDR	PSI-BLAST搜索得到的同源序列	无
HFSP	MMseqs2搜索得到的同源序列	无
ProFunc	BLASTp搜索得到的同源序列、SSM与Jess结构搜索得到的相似结构	无
COFACTOR	BLASTp与PSI-BLAST搜索得到的同源序列、TM-align结构搜索得到的相似结构、蛋白-蛋白相互作用	无
MetaGO	BLASTp与PSI-BLAST搜索得到的同源序列、TM-align结构搜索得到的相似结构、蛋白蛋白相互作用	逻辑回归
StarFunc	BLASTp搜索得到的同源序列、Foldseek与TM-align结构搜索得到的相似结构、Pfam蛋白结构域家族、蛋白-蛋白相互作用、目标蛋白序列（ESM蛋白语言模型提取的特征）	逻辑回归、全连接神经网络、随机森林
DeepFRI、Struct2Go	三维结构提取的残基接触图、目标蛋白序列（独热编码）	图卷积神经网络
TALE-cmap	三维结构提取的残基接触图、多序列比对（ESM-MSA蛋白语言模型提取的特征）	Transformer
CLEAN-Contact	三维结构提取的残基接触图、目标蛋白序列（ESM蛋白语言模型提取的特征）	卷积神经网络
MS-kNN	同源序列、基因表达谱、蛋白-蛋白相互作用	k-最近邻
INGA	BLASTp搜索得到的同源序列、蛋白-蛋白相互作用、Pfam蛋白结构域家族	无
GOLabeler	BLASTp搜索得到的同源序列、InterPro蛋白结构域家族、目标蛋白序列（连续三个氨基酸残基序列片段的频率、ProFET程序提取的序列特征）	逻辑回归、梯度增强树
NetGO	BLASTp搜索得到的同源序列、InterPro蛋白结构域家族、蛋白-蛋白互作、目标蛋白序列（连续三个氨基酸残基序列片段的频率、ProFET程序提取的序列特征）	逻辑回归、梯度增强树
NetGO2.0	BLASTp搜索得到的同源序列、InterPro蛋白结构域家族、蛋白-蛋白互作、目标蛋白序列（连续三个氨基酸残基序列片段的频率、独热编码）、PubMed摘要	逻辑回归、双向长短期记忆神经网络、梯度增强树
DeepGO、DeepGOplus、ProteInfer、DeepEC、ECPICK	目标蛋白序列（独热编码）	卷积神经网络
ATGO+	BLASTp搜索得到的同源序列、目标蛋白序列（ESM蛋白语言模型提取的特征）	全连接神经网络
InterLabelGO+	DIAMOND搜索得到的同源序列、目标蛋白序列（ESM蛋白语言模型提取的特征）	全连接神经网络
DeepGO-SE	目标蛋白序列（ESM蛋白语言模型提取的特征）、蛋白-蛋白相互作用	全连接神经网络、图注意力网络
DeepECtransformer	DIAMOND搜索得到的同源序列、目标蛋白序列（ESM蛋白语言模型提取的特征）	注意力网络
CLEAN	目标蛋白序列（ESM蛋白语言模型提取的特征）	全连接神经网络

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