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    2025年 第6卷 第3期    刊出日期:2025-06-30
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    中英文目录表
    2025, 6(3):  0. 
    摘要 ( 3 )   PDF (2184KB) ( 1 )  
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    定量合成生物学:合成生物系统的理性设计之路
    林一瀚, 傅雄飞, 刘陈立, 欧阳颀
    2025, 6(3):  493-496.  doi:10.12211/2096-8280.2025-063
    摘要 ( 17 )   HTML ( 5)   PDF (532KB) ( 6 )  
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    特约评述
    细胞质浓度:细胞生物学的老问题、新参数
    李倩, FERRELL JR.James E., 陈于平
    2025, 6(3):  497-515.  doi:10.12211/2096-8280.2024-086
    摘要 ( 197 )   HTML ( 19)   PDF (2166KB) ( 158 )  
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    细胞质浓度是细胞生理的重要参数,影响几乎所有生化反应,参与调节细胞生物学过程。近年来,随着显微技术、微流控技术以及合成生物学的发展,研究细胞质浓度的工具不断涌现,促进了对细胞质浓度稳态的调控机理及细胞质生物学的探索,增强了对细胞质浓度参与细胞生理调控的理解。本文介绍了监测细胞质浓度的新方法、新数据,归纳了细胞质浓度稳态调控机制,总结了细胞质浓度在生理生化过程中发挥的作用,从理论和实验角度探讨了细胞质浓度异质性的功能和调控机制,介绍并扩充了细胞质浓度在反应速率、稳态调节中的理论研究。目前对于细胞质浓度的研究在稳态决定机制、与其他生理过程的相互作用及合成生物学中的应用方面还有诸多难题亟待突破。细胞质浓度的探究正逐渐形成一个活跃的研究领域,在多学科交叉、理解生命、人类健康、合成细胞等方面将有重大进展。

    生物振荡的设计原理与人工合成
    姜源旭, 范盈盈, 魏平
    2025, 6(3):  516-531.  doi:10.12211/2096-8280.2024-096
    摘要 ( 320 )   HTML ( 38)   PDF (2113KB) ( 177 )  
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    振荡现象在各类生物体系中发挥着关键的生理功能。自20世纪50年代以来,学界就已经开始了关于生物振荡成因的理论探索。进入21世纪,三抑制振荡子(repressilator)系统的人工合成,标志着现代合成生物学的开端,也标志着人工合成生物振荡的研究开启了黄金时代。本文将回顾本领域近二十余年的发展成果,从设计原理、人工合成与实际应用三个方面加以论述。生物振荡产生的三个主要条件是负反馈网络结构、足够长的时间延迟和非线性调控关系;通过调整网络拓扑结构或引入外界周期信号,可以提升振荡的可调性与稳定性。最早的合成振荡系统完全基于转录调控,而时至今日,在蛋白、代谢乃至多细胞群体水平的合成振荡都已实现。这种人工合成的振荡系统将有助于调控种群生长、提高发酵效率、影响细胞命运,并有望为免疫治疗提供全新的思路。

    合成基因回路面临的细胞“经济学窘境”
    田晓军, 张日新
    2025, 6(3):  532-546.  doi:10.12211/2096-8280.2024-083
    摘要 ( 190 )   HTML ( 15)   PDF (2206KB) ( 127 )  
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    在合成生物学中,基因模块是执行生物功能的核心元件。“模块性”是指已知基因元件在被拼装为目的基因回路后仍能保持其功能相对独立的特性。不同于传统工程学独立且稳定的特性,基因回路存在于动态变化的细胞环境中,其功能蛋白的表达效率高度依赖于胞内资源。有限的资源分配使得基因回路面临胞内资源的约束挑战,导致基因回路的模块性丧失。恢复基因回路的模块性有助于构建普适的生命系统理论模型,推动人工生命体系的智能化发展。近年来,有关资源竞争如何重塑基因回路表现的研究逐渐增多,这些研究加深了对潜在作用机制的理解,并推动了基因回路设计的优化。本综述系统阐述了细胞资源竞争现象对基因回路功能的影响,包括基因回路噪声的改变,基因模块的耦合关系,以及赢者通吃的涌现性。同时,对现有控制策略进行了全面归纳,包括细胞资源的正交化设计,单基因模块的资源调控以及多基因模块的统筹化控制。随着合成生物学的快速发展,人工设计的基因回路在结构和功能上会变得更加复杂。这一趋势预示着未来的研究重点将不再局限于简单的资源竞争控制体系,而需要向更大规模的研究范畴拓展。与此同时,研究方向应从基础研究探索延伸至实际应用,最终实现精确可控的人工生命体系的构建。

    统计物理与人工智能驱动的蛋白质结构生物信息学
    夏辰亮, 张泽成, 管星悦, 唐乾元
    2025, 6(3):  547-565.  doi:10.12211/2096-8280.2025-016
    摘要 ( 191 )   HTML ( 25)   PDF (3587KB) ( 79 )  
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    结构生物信息学聚焦于生物分子的三维结构及其功能,蛋白质的结构是其核心研究对象。深度学习引发的蛋白质结构预测革命,特别是AlphaFold2的突破,实现了仅凭氨基酸序列即可达到原子精度的蛋白质结构预测,从根本上重构了该领域的数据生态。统计物理学与大数据分析方法的深度融合,使研究者能够突破传统个案研究的局限,从海量数据中系统性揭示蛋白质设计的普适性规律。大规模蛋白质结构数据的积累为定量化研究蛋白质动力学中的长程关联及其与进化的对应关系奠定了重要基础,这不仅为理解蛋白质的结构、动力学、功能与进化提供了统一的理论框架,其揭示的普适规律与设计原则也为人工蛋白质设计提供了关键指导。在此基础上,基于AlphaFold数据库的跨物种蛋白质结构对比统计分析,突显了数据驱动方法在揭示蛋白质进化过程中随生物复杂性增加而呈现的普适统计规律方面的核心作用,为理解生命进化的分子机制提供了全新视角。鉴于蛋白质功能的实现往往依赖于多种构象状态间的动态转换,蛋白质动力学的精确预测已成为当前研究的核心方向。统计物理与人工智能相结合的研究范式将持续引领蛋白质科学的创新发展,通过提升高通量筛选和理性设计效率,加速从基础发现到实际应用的转化,为合成生物学、精准医学等领域开辟新的可能性。

    机器学习驱动的基因组规模代谢模型构建与优化
    吴柯, 罗家豪, 李斐然
    2025, 6(3):  566-584.  doi:10.12211/2096-8280.2024-090
    摘要 ( 750 )   HTML ( 93)   PDF (1727KB) ( 380 )  
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    自1999年首个基因组规模代谢模型(genome-scale metabolic model,GEM)问世以来,GEM已成为解析生物代谢的重要工具。该模型包含代谢基因、代谢物和反应,并结合化学计量矩阵与约束优化,系统描述和模拟生物体内的代谢过程。此外,GEM能够整合热力学参数、动力学参数、多组学数据及多细胞过程,构建更精细且具有更强大预测能力的多约束多过程模型。然而,先验知识的局限成为其发展的瓶颈。机器学习技术凭借强大的数据处理和模式识别能力,为进一步扩展GEM提供了新思路。本综述系统总结了传统GEM及多约束多过程模型的构建流程,并着重探讨了机器学习在其中关键步骤中的应用前景,如基因功能注释、途径解析、空缺填补和生物学参数预测。机器学习技术作为新的驱动力,有望大幅度提升GEM的规模和质量,深化对生物代谢机制的理解,并推动实现数字孪生细胞。

    酵母基因组规模模型进展及发展趋势
    李永珠, 陈禹
    2025, 6(3):  585-602.  doi:10.12211/2096-8280.2024-084
    摘要 ( 318 )   HTML ( 45)   PDF (1840KB) ( 242 )  
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    酵母作为常用的真核模式生物,在合成生物学和系统生物学研究中具有重要地位。然而,由于其代谢系统较为复杂,进行代谢网络研究和设计时存在一定困难,因此,研究人员提出了基因组规模的建模方法,利用基因组序列及注释信息,整合细胞内复杂的代谢反应和细胞过程,模拟细胞系统各部分的相互作用,得到对应的表型、功能和行为,辅助寻找代谢工程改造靶点,为理解复杂细胞系统提供了强有力的工具。本文介绍了基因组规模模型中传统代谢模型及整合多种生理学约束和多种细胞过程的模型的构建和分析方法,回顾了酵母属中多种酵母基因组规模模型的发展历程及主要应用,并基于此分析了当前酵母基因组规模模型研究中面临的主要问题,提出了提升模型准确率以及未来进一步优化模型的方法和趋势。

    基于文本数据挖掘的蛋白功能预测:机遇与挑战
    张成辛
    2025, 6(3):  603-616.  doi:10.12211/2096-8280.2025-002
    摘要 ( 218 )   HTML ( 16)   PDF (1924KB) ( 119 )  
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    理解蛋白质的生物学功能是定量合成生物学成功的前提。然而,除了少数模式生物外,大多数生物中有许多蛋白质的功能尚未通过实验进行解析。因此,开发自动、准确的蛋白质功能预测算法尤为重要。近年来,以深度学习为代表的人工智能算法成为蛋白质生物信息学发展的主流。在蛋白质功能预测领域,深度学习尤为显著。例如,在最近几届国际蛋白质功能预测大赛(Critical Assessment of Function Annotation,CAFA)中,排名靠前的算法使用深度学习模型(主要是大语言模型)实现基于文本数据挖掘的蛋白质功能预测。具体而言,这些方法或直接利用从科学文献中提取的文本特征来预测基因本体(Gene Ontology,GO),或通过具有相似文献的模板蛋白质来预测GO。尽管在开发更强大的深度学习模型用于基于文本挖掘的蛋白质功能注释方面已有大量研究,基于文本挖掘的蛋白质功能预测算法在处理科学文献数据时仍存在一些长期被忽视的问题。本文首先回顾了蛋白质功能注释中现有的方法和挑战:第一,大多数基于文本挖掘的蛋白质功能预测器仅使用由UniProt数据库管理员为目标蛋白手工收集的PubMed摘要,忽略了尚未被UniProt收录的文献;第二,几乎所有方法都只处理摘要,而忽略了PubMed Central和Europe PMC等数据库中可获得的更详尽的全文文献;第三,鲜有研究工作能自动区分低通量实验、高通量研究和计算预测等不同类别的科研文献,这大大增加了基于文本进行功能注释的难度。此外,本文还提出了利用人工智能最新发展的有前景的方法,以改进基于文本挖掘的蛋白质功能注释。这有助于开发下一代文本挖掘工具,针对性攻克文本数据处理的现有困难,以实现更准确的功能注释。

    AI+定向进化赋能蛋白改造及优化
    宋成治, 林一瀚
    2025, 6(3):  617-635.  doi:10.12211/2096-8280.2025-044
    摘要 ( 80 )   HTML ( 12)   PDF (2153KB) ( 54 )  
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    定向进化是合成生物学领域的核心底层技术之一。通过在实验室中模拟自然界发生的进化过程,定向进化利用功能筛选从大量的突变序列文库中不断获得性能提升的蛋白序列,帮助实现野生型蛋白难以实现的功能。近年来不断发展的机器学习、蛋白语言模型等人工智能(artificial intelligence, AI)方法进一步拓展了该技术的使用场景和工作效率,帮助其在酶、抗体、生物传感器等的改造中取得优异表现。本文总结了传统定向进化在突变文库构建和功能筛选过程中使用的典型策略,并对近年来开发的高效连续定向进化平台进行介绍,进一步对定向进化技术存在的序列空间有限、容易陷入局部最优等一系列问题进行探讨。快速迭代的机器学习模型与定向进化相结合,一方面能够缓解序列空间的探索局限性,另一方面能够从起始序列设计、中间文库优化、功能信息提取等多个维度对定向进化的实验流程进行完善,帮助实现更加高效的蛋白改造尝试。为明确定向进化结合机器学习的应用潜力,本文重点展示了机器学习辅助定向进化的代表案例。最后,简要探讨了该领域的潜在挑战和未来发展方向。

    DeepSeek模型分析及其在AI辅助蛋白质工程中的应用
    李明辰, 钟博子韬, 余元玺, 姜帆, 张良, 谭扬, 虞慧群, 范贵生, 洪亮
    2025, 6(3):  636-650.  doi:10.12211/2096-8280.2025-041
    摘要 ( 289 )   HTML ( 60)   PDF (1726KB) ( 177 )  
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    2025年年初,杭州深度求索人工智能基础技术研究有限公司发布并开源了其自主研发的DeepSeek-R1对话大模型。该模型具备极低的推理成本和出色的思维链推理能力,在多种任务上能够媲美甚至超越闭源的GPT-4o和o1模型,引发了国际社会的高度关注。此外,DeepSeek模型在中文对话上的优异表现以及免费商用的策略,在国内引发了部署和使用的热潮,推动了人工智能技术的普惠与发展。本文围绕DeepSeek模型的架构设计、训练方法与推理机制进行系统性分析,探讨其核心技术在AI蛋白质研究中的迁移潜力与应用前景。DeepSeek模型融合了多项自主创新的前沿技术,包括多头潜在注意力机制、混合专家网络及其负载均衡、低精度训练等,显著降低了Transformer模型的训练和推理成本。尽管DeepSeek模型原生设计用于人类语言的理解与生成,但其优化技术对同样基于Transformer模型的蛋白质预训练语言模型具有重要的参考价值。借助DeepSeek所采用的关键技术,蛋白质语言模型在训练成本、推理成本等方面有望得到显著降低。

    活细胞记录器在细胞谱系追踪中的应用和前景
    姜百翼, 钱珑
    2025, 6(3):  651-668.  doi:10.12211/2096-8280.2024-082
    摘要 ( 142 )   HTML ( 4)   PDF (2295KB) ( 75 )  
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    基于DNA的活细胞分子记录器技术,通过诱导可遗传的DNA变异,为细胞历史的追溯提供了一种创新手段。作为新一代细胞谱系追踪方法的代表,该技术能够与单细胞测序、多组学测序等技术相集成,帮助科研人员重构细胞发育分化路径及肿瘤起源的谱系发生树,是探究这些核心生物学议题的有效平台。本综述系统性回顾了自2016年以来基于Cas9的分子记录器在谱系追踪领域的技术演变轨迹与应用进展,同时综合分析了一些新型分子记录器的研究动态,并对其优势与局限性进行了评估。自2016年以来,以CRISPR-Cas9系统为核心的分子记录器取得了显著进展,并逐渐成为该领域的主流技术,研究人员在优化编辑效率和增加记录位点等方面进行了充分的探索。尽管如此,以Cas9为基础的分子记录器仍面临CRISPR-Cas9系统固有的限制与挑战,例如DNA双链断裂带来碱基缺失,进而引起记录信息丢失。这促使研究者们探索开发新型分子记录器,以期作为谱系追踪的更高效精准的工具。先导编辑器、DNA结合蛋白融合碱基编辑器以及T7转录聚合酶融合碱基编辑器等基于新原理的分子记录器能够避免DNA双链断裂,以碱基替换而非碱基缺失的形式写入信息。相较于Cas9系统,它们展现出独特优势,同时也伴随着潜在的风险与挑战。先导编辑器可以以时间顺序的方式记录信息,但脱靶效应仍然是一个问题。DNA结合蛋白融合碱基编辑器提高了编辑效率和特异性,但它们在不同细胞类型中的有效性需要进一步探索。T7 RNA聚合酶融合碱基编辑器已经在体内定向进化系统中取得了成功,但它们目前在哺乳动物系统中的应用仍然有限。未来,基于DNA的分子记录器的研究应着重于优化编辑效率、降低信息丢失率、提高谱系恢复效率,并探索其在复杂生物系统中的应用潜力。

    合成生物学在干细胞早期胚胎发育模型中的应用
    杨莹, 李霞, 刘立中
    2025, 6(3):  669-684.  doi:10.12211/2096-8280.2025-013
    摘要 ( 79 )   HTML ( 8)   PDF (2305KB) ( 41 )  
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    早期胚胎发育过程中如何从单细胞合子逐步形成复杂组织与器官,是发育生物学长期关注的核心问题。然而,哺乳动物尤其是人类胚胎着床后的发育因技术和伦理限制而难以直接观测,导致对关键时空调控机制的认识仍然不足。近年来,多能性干细胞衍生的类胚胎和类器官模型迅速发展,为体外模拟早期胚胎发育和器官发生提供了新途径。与此同时,合成生物学借助工程化思维与可编程基因线路,为精确调控细胞分化、信号传递及细胞命运模式化提供了前所未有的技术支持。本文探讨基于干细胞的类胚胎和类器官模型如何融合合成生物学与定量生物学方法,从自下而上的“建物致知”角度探讨关键发育事件的机制。并针对目前模型与真实胚胎及器官在形态与功能层面的差距,探讨建立标准化评价体系及发展精准细胞行为调控策略的必要性,最后展望了合成发育生物学在干细胞类胚胎与类器官模型中潜在的应用前景。

    合成生物学视角下的基因功能探索与酵母工程菌株文库构建
    章益蜻, 刘高雯
    2025, 6(3):  685-700.  doi:10.12211/2096-8280.2024-079
    摘要 ( 417 )   HTML ( 47)   PDF (1656KB) ( 252 )  
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    合成生物学作为一门通过设计、构建和改造生物系统来实现其特定功能的学科,被广泛应用于生物制造、环境保护和药物合成等领域。基因功能的系统性探索和工程菌株文库的构建是推动合成生物学发展的重要手段。本文重点介绍了不同酵母文库在合成生物学中的构建方法及其应用前景。随着基因组测序和高通量技术的快速进展,酿酒酵母和裂殖酵母等微生物文库在系统性研究中发挥了关键作用。基因缺失文库、过表达文库、转座子插入文库等多种类型的酵母文库为基因组合优化和代谢路径设计提供了重要工具,促进了代谢工程和合成生物学的创新应用。这些文库在工业生产中支持高产菌株的构建,如用于生物燃料和化学品的高效生产;在环境领域,通过基因改造筛选,生成具备污染物降解能力的菌株,为生态修复提供解决方案;在药物合成方面,文库帮助构建高效合成药用化合物的菌株,推动生物制药的发展。然而,当前文库构建和应用仍面临诸如构建成本、基因组编辑的精确度及筛选效率等技术瓶颈。未来,自动化、数字化和新型筛选技术的进步有望突破这些瓶颈,推动酵母文库的快速构建和高效筛选,从而加速合成生物学在可持续发展和生态工程中的应用。

    生物制造标准体系建设的现状、问题与建议
    黄怡, 司同, 陆安静
    2025, 6(3):  701-714.  doi:10.12211/2096-8280.2025-040
    摘要 ( 180 )   HTML ( 24)   PDF (1478KB) ( 111 )  
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    生物制造作为全球科技革命与产业变革的战略制高点,正通过合成生物学和人工智能等前沿技术的深度融合和协同创新,驱动物质生产方式实现颠覆性重塑。生物制造领域的标准化工作是加速科学发现进程、大幅增进生产效能、确保产业健康发展的重要基础。全球主要经济体均已将生物制造标准化列为国家竞争核心要素,竞相争夺产业发展主导权。本文梳理了国内外生物制造领域标准建设现状,从技术研发、产业生态、国际协同三个维度识别出标准制定进程滞后、跨领域标准协同受阻、国际标准互认壁垒三大问题。基于此提出构建动态化标准转化机制、建立跨领域标准协同平台、实施标准国际化计划的标准体系协同发展路径,为我国加快建设生物制造标准体系、推动生物制造从“技术驱动”转向“标准主导”的发展阶段提供理论支撑和决策参考。