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    1. 光酶催化合成进展
    明阳, 陈彬, 黄小强
    合成生物学    2023, 4 (4): 651-675.   DOI: 10.12211/2096-8280.2022-056
    摘要3025)   HTML280)    PDF(pc) (5785KB)(2444)    收藏

    酶催化具有绿色温和、高效高选择性的优势,在工业生产和技术研发等领域发挥着重要作用。然而,酶能催化的反应类型相对有限,难以满足未来绿色生物合成的需要。光催化已成为在温和反应条件下生成活性反应中间体的有效策略,但是光化学反应的选择性调控一直是个挑战性难题。结合光催化与酶催化的光酶催化合成,能够突破天然酶催化功能的局限,并为光化学领域的选择性调控难题提供新的解决方案,成为合成科学领域的研究热点之一。本文综述了光酶催化合成的最新研究进展,根据光酶的结合模式分成四部分讨论:光氧化还原实现辅因子再生、光催化剂-酶的协同或串联反应、光激发已知酶实现新转化、人工光酶。本文归纳了近年来光酶催化合成的代表性工作,重点分析光酶催化反应的化学机制和实现新生物转化的策略。与此同时,通过分析该领域当下面临的瓶颈,本文展望了光酶催化未来的发展方向,希望能够为光酶催化新转化的开发和更多高附加值化学品的绿色不对称合成提供参考。

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    2. 人工智能时代下的酶工程
    康里奇, 谈攀, 洪亮
    合成生物学    2023, 4 (3): 524-534.   DOI: 10.12211/2096-8280.2023-009
    摘要2900)   HTML317)    PDF(pc) (1310KB)(2180)    收藏

    自然界中存在的酶拥有多种多样的功能,它们已经被应用在工业生产和学术研究中,但其中许多酶的性质和功能还不能完全满足应用需要,通过改造来提升这类酶的某些特性是酶工程的重要任务。本文介绍了酶工程的主要发展历程,并重点梳理了人工智能(AI)助力酶工程领域的研究进展。酶工程主要包括理性设计、定向进化、半理性设计和人工智能辅助设计等策略。理性设计方法根据酶的催化机理、结构等先验知识进行改造。定向进化技术通过构建随机突变文库和高通量筛选提升目标酶的稳定性和活性等性质。半理性设计方法借助一系列计算方法构建相比于定向进化更小也更合理的突变文库以降低筛选工作量。人工智能技术在大量数据驱动下可以学习有关蛋白质构成和进化的特征信息。通过直接学习自然界中存在的蛋白质序列、共进化信息和结构,深度神经网络已经可以解决许多类型的酶工程问题,如预测具有有益影响的突变、优化蛋白质的稳定性、提高催化活性等。通过对酶工程现状进行分析,本文旨在进一步推动酶的开发和优化以实现更广泛的应用,为研究者和相关从业人员提供更多有价值的见解。

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    3. 微生物组生物合成基因簇发掘方法及应用前景
    赖奇龙, 姚帅, 查毓国, 白虹, 宁康
    合成生物学    2023, 4 (3): 611-627.   DOI: 10.12211/2096-8280.2022-075
    摘要2704)   HTML278)    PDF(pc) (3056KB)(1597)    收藏

    生物合成基因簇(biosynthetic gene cluster, BGC)是一类非常重要的基因集合(gene set)类型。BGC普遍存在于各类生物基因组中,并且发挥着重要的代谢和调控作用。从线性结构上来说,一个BGC中的基因通常在基因组中处于相邻的位置;从基因功能上来说,一个BGC中的基因通常共同负责一类通路,生成特定的化合物小分子。因此,BGC作为极具潜力的元件来源,在合成生物学研究中极为重要。然而从序列模式上来说,一个BGC中的基因数量众多且序列差异度大,很难通过序列同源性发掘新类型的BGC。因此,建立生物合成基因簇的智能发掘策略,系统性地发掘BGC并进行验证和转化研究,不论在理论方面还是实际应用方面,都具有非常重要的价值。本文主要基于微生物组大数据,较全面地介绍了BGC挖掘的意义和瓶颈问题,系统性地总结了当前BGC发掘中的数据资源和挖掘方法,尤其是人工智能方法,指出了干湿结合方法对于验证新发掘BGC的重要价值,同时展示了新发掘BGC的多样性和广泛应用领域。最后,展望了结合现有BGC挖掘方法和合成生物学转化,将如何在广度和宽度方面扩展目前的合成生物学研究。

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    4. 基于人工智能和计算生物学的合成生物学元件设计
    王晟, 王泽琛, 陈威华, 陈珂, 彭向达, 欧发芬, 郑良振, 孙瑨原, 沈涛, 赵国屏
    合成生物学    2023, 4 (3): 422-443.   DOI: 10.12211/2096-8280.2023-004
    摘要2625)   HTML362)    PDF(pc) (1930KB)(2037)    收藏

    合成生物学是按照一定的规律综合已有的信息设计和构建全新的生物元件、装置和系统,或者重新设计已有的天然生物系统。合成生物学的核心在于设计、改造、重建或制造生物元件、生物反应系统、代谢途径与过程,乃至创造具有生命活动能力的细胞和生物个体,为解决人类发展在环境、资源、能源等方面面临的若干重大挑战提供新技术方案。毫无疑问,从DNA重组到基因电路设计,合成生物学的发展为众多领域带来全新的解决方案,优良的催化与调控元件是设计高效、鲁棒的系统的基础。然而,合成生物学的元件通常是天然的生物大分子,其固有的复杂性限制了对其工程化改造,导致合成生物技术的潜力未能得到充分发掘。随着人工智能(artificial intelligence,AI)与计算生物学的兴起和发展,有望助力该技术更好地发挥其价值。本文主要介绍了基于AI与计算生物学的不同类型的元件设计,聚焦催化元件、调控元件、传感元件三类元件的设计和前沿进展以及生物元件改造在合成生物学研究领域中的应用方面的研究进展。

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    5. 人工智能蛋白质结构设计算法研究进展
    陈志航, 季梦麟, 戚逸飞
    合成生物学    2023, 4 (3): 464-487.   DOI: 10.12211/2096-8280.2023-008
    摘要1919)   HTML229)    PDF(pc) (3481KB)(1990)    收藏

    蛋白质是各类生命活动不可缺少的承担者,其序列决定了折叠后的三维结构和功能。这些具有特定功能的蛋白质在生物医学等多个领域具有重要的应用价值。计算蛋白质设计可以根据所需的蛋白功能和结构设计氨基酸序列,生成自然界中不存在的蛋白质。传统计算蛋白质设计通常采用能量函数和特定的搜索优化算法获得设计的序列。近年来,随着先进算法的发展、大数据的积累和计算机硬件算力的增长,人工智能技术得到了蓬勃发展,并逐渐应用于蛋白质设计领域。本文综述了近年人工智能在蛋白质结构设计中的进展,侧重于各类算法的介绍,从固定骨架设计、可变骨架设计和序列结构生成三个方面回顾了最新的蛋白质结构设计算法,并阐明了其相对于传统计算方法的新颖性和创新性。在人工智能技术的赋能下,蛋白质设计的成功率和合理性获得大幅提高,按需功能蛋白设计的时代即将到来。

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    6. 重组胶原蛋白表达体系研究进展
    潘家豪, 潘炜松, 邱健, 谢东玲, 邹奇, 吴川
    合成生物学    2023, 4 (4): 808-823.   DOI: 10.12211/2096-8280.2023-020
    摘要1858)   HTML167)    PDF(pc) (1550KB)(1168)    收藏

    胶原蛋白是哺乳动物中含量最多的蛋白质,至今已发现28种类型,主要分为纤维性胶原蛋白、网状胶原蛋白、珠状丝状胶原蛋白、锚定纤维蛋白、膜蛋白以及multiplexins胶原蛋白,其中纤维性胶原蛋白中Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型胶原蛋白占人体胶原蛋白的80%~90%。目前,根据来源,胶原蛋白大致分为动物源胶原蛋白和重组胶原蛋白。动物源胶原蛋白主要来源于陆生动物以及海洋动物,而重组胶原蛋白是指将人胶原蛋白基因克隆到选定的表达载体并转化到表达细胞内,最后通过纯化技术所获得的蛋白质。本文简述了胶原蛋白的结构、类别和生物合成机制,重点阐述了重组胶原蛋白表达体系及特点,包括原核生物、酵母、植物、杆状病毒以及哺乳动物细胞等表达体系及其优势与局限性,介绍了重组胶原蛋白市场前景及在眼科、软骨工程、皮肤治疗等生物医药方面的实际应用,并对重组胶原蛋白的研究和产业发展进行了展望。

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    7. 深度学习在蛋白质功能预测中的应用
    宋益东, 袁乾沐, 杨跃东
    合成生物学    2023, 4 (3): 488-506.   DOI: 10.12211/2096-8280.2022-078
    摘要1695)   HTML166)    PDF(pc) (1457KB)(1991)    收藏

    蛋白质功能预测是生物信息学中的一项重要任务,在疾病机制的阐明和药物靶点发现等领域有着重要作用。因为传统的测定蛋白质功能的生化实验通常成本高、耗时长、通量低,所以开发出高效且准确的蛋白质功能预测计算方法十分重要。蛋白质功能预测可以分为残基水平的结合位点预测和蛋白水平的基因本体论(gene ontology, GO)预测。本文首先介绍该领域常用的数据库及蛋白质特征信息,接着对当下最新的蛋白质功能预测方法进行总结。在结合位点预测方面,根据配体类型分别介绍了最新的蛋白质-蛋白质、蛋白质-多肽、蛋白质-核酸和蛋白质-小分子或离子配体的结合位点预测方法;在GO预测方面,按照预测方法的类别分别介绍了最近的基于序列、基于结构和基于蛋白相互作用网络的方法。最后,对目前的蛋白质功能预测方法进行总结、分析优劣,并展望该领域未来的发展方向。

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    8. 近十年天然产物药物的生物合成研究进展
    冯金, 潘海学, 唐功利
    合成生物学    DOI: 10.12211/2096-8280.2023-092
    录用日期: 2024-02-04

    9. 蛋白质复合物结构预测:方法与进展
    黄鹤, 吴桐, 王闻达, 李佳珊, 孙黛雯, 叶启威, 龚新奇
    合成生物学    2023, 4 (3): 507-523.   DOI: 10.12211/2096-8280.2022-079
    摘要1601)   HTML125)    PDF(pc) (1732KB)(1510)    收藏

    蛋白质复合物是不同蛋白质链通过相互作用形成的,自然界中很多蛋白质通过形成复合物而执行功能,因此准确地预测复合物的结构对于理解和掌握功能至关重要。近两年来,单条蛋白质链的结构预测有了突破性的进展,从氨基酸序列出发预测蛋白质结构的水平大幅提高。但相较于单体蛋白质,蛋白质复合物结构预测的准确性仍然较低。本文旨在总结蛋白质复合物结构预测的相关算法以及介绍最新进展。首先简要介绍蛋白质结构预测领域的相关人工智能算法,主要包括共进化分析与蛋白质接触预测、深度学习方法与蛋白质结构预测、预训练模型与蛋白质表征学习几个方面;其次系统总结了蛋白质复合物链间相互作用预测的基本方法,从复合物的多重序列比对构建到对于同源或异源复合物的链间残基接触预测;最后从相互作用位点指导复合物结构预测、蛋白质分子对接算法、端到端的复合物结构预测方法等方面阐述了蛋白质复合物结构预测的基本方法和思路。总体来说,目前蛋白质复合物结构预测精度不够高,有效地解决多重序列比对的配对和多聚体复合物模板搜索等问题,或者在大量的序列或结构数据上结合预训练模型的新范式,是一个合理而有效的方案。提升蛋白质复合物结构预测水平在合成生物学领域如抗体设计、药物发现等方面有很好的应用前景。

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    10. 木质素的生物降解和生物利用
    刘宽庆, 张以恒
    合成生物学    DOI: 10.12211/2096-8280.2023-062
    录用日期: 2023-11-02

    11. 数据驱动的酶反应预测与设计
    曾涛, 巫瑞波
    合成生物学    2023, 4 (3): 535-550.   DOI: 10.12211/2096-8280.2022-066
    摘要1440)   HTML174)    PDF(pc) (1714KB)(1355)    收藏

    酶催化已经在日用化学品、药物和功能材料等生产中得到越来越广泛的应用。酶,作为生物制造业的核心“芯片”,其催化反应的预测与设计是推动传统生物制造走向生物智造发展的核心驱动力之一。然而目前我们对大自然酶催化的了解仍然非常有限,这严重阻碍了我们对酶催化空间的探索和利用。随着大数据时代的到来,数据驱动的计算模拟已经成为酶催化新空间的挖掘及其功能优化设计的重要手段。各种计算工具和平台的开发正极大地加速并赋能于酶学相关领域的各类实验研究。本文针对酶催化过程中底物、产物和酶的预测及设计方法进行了综述,概述了近年来酶反应相关的数据库,汇总比较了数据驱动的酶反应设计工具,着重介绍了深度学习在该领域的应用,并从数据、模型、算法、平台等多方面展望和探讨了数据驱动型计算方法在酶反应预测与设计领域的发展前景。

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    12. 解脂耶氏酵母底盘细胞的工程改造及应用
    孙美莉, 王凯峰, 陆然, 纪晓俊
    合成生物学    2023, 4 (4): 779-807.   DOI: 10.12211/2096-8280.2022-060
    摘要1304)   HTML191)    PDF(pc) (2749KB)(2316)    收藏

    基于性能卓越的微生物底盘细胞,开发高效的绿色生物制造技术,已经成为合成生物学领域的研究前沿。解脂耶氏酵母作为一种非常规产油酵母,由于其独特的生理生化特征,正迅速成为面向绿色生物制造的合成生物学研究领域的热门底盘细胞之一。近年来,围绕解脂耶氏酵母底盘细胞工程改造的研究与应用日益增多,促进了解脂耶氏酵母底盘细胞的进一步升级。本文总结了针对解脂耶氏酵母底盘细胞的工程改造策略及其在生物制造中的应用,从遗传改造技术及工具开发,基因的表达与调控策略等方面介绍各类合成生物学工具及技术在解脂耶氏酵母中的研究进展,并从底盘细胞合成高附加值产品的研究进展方面介绍了其工程改造效果。最后,对解脂耶氏酵母底盘细胞的应用前景和未来发展方向进行了展望。

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    13. 微生物发酵法合成虾青素的研究进展
    周强, 周大伟, 孙敬翔, 王靖楠, 姜万奎, 章文明, 蒋羽佳, 信丰学, 姜岷
    合成生物学    2024, 5 (1): 126-143.   DOI: 10.12211/2096-8280.2023-065
    摘要1255)   HTML197)    PDF(pc) (2271KB)(991)    收藏

    虾青素是一种高附加值的抗氧化萜类物质,具有很强的抗氧化活性,同时还具有抗癌、预防炎症、护眼等诸多功效。随着合成生物学技术的不断发展,利用微生物发酵法合成虾青素是实现虾青素工业化生产最有效的途径之一,也更能满足消费者对天然化合物的需求。目前,生产虾青素的微生物包括细菌、真菌、藻类等。本文系统介绍了虾青素的结构性质和生产方法,重点讲述了虾青素天然合成以及外源构建的合成路径,总结了不同微生物如雨生红球藻、酵母和大肠杆菌生产虾青素的最新进展,分析了利用基因工程和发酵过程调控手段提高虾青素产量的方法。未来,通过代谢工程等手段(如虾青素合成基因过表达、使用高强度启动子、代谢途径优化等)可提高虾青素产量,以进一步增加虾青素在食品、医疗、化妆品和饲料等产业的应用。

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    14. 进化与大数据导向生物信息学在天然产物研究中的发展及应用
    张凡忠, 相长君, 张骊駻
    合成生物学    2023, 4 (4): 629-650.   DOI: 10.12211/2096-8280.2022-073
    摘要1217)   HTML180)    PDF(pc) (3724KB)(1218)    收藏

    自然界亿万年的进化孕育出了丰富的天然产物资源,进而为药物研发提供了巨大的分子宝库。进化导向生物信息学方法在微生物天然产物研究中发挥着越来越重要的作用。微生物基因组数据的快速增长为生物合成基因簇的大数据分析以及进化分析提供了新机遇,不仅让我们对天然产物全景图有了更清晰的认识,还能够揭示天然产物的进化规律,利用进化分析方法和大数据资源挖掘新型的药物先导天然产物,理解生物合成酶,甚至设计改造生物合成体系创造非天然分子。本文综述了近年来进化和大数据导向生物信息学应用于天然产物研究中的相关进展,强调了进化与大数据在生物合成酶的功能预测、进化机理、基因挖掘以及生物合成改造方面的应用,最后分析了目前面临的问题并对未来发展趋势进行了展望。

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    15. 基于靶标结构的环肽分子计算设计
    王凡灏, 来鲁华, 张长胜
    合成生物学    2023, 4 (3): 551-570.   DOI: 10.12211/2096-8280.2023-006
    摘要1155)   HTML106)    PDF(pc) (2810KB)(1111)    收藏

    环肽在调控蛋白质-蛋白质相互作用方面具有独特的优势,在新药研发领域受到了越来越多的关注。蛋白质相互作用界面一般较大而平坦,相较于小分子化合物,环肽分子更容易获得与这些靶标位点结合的高亲和力和高特异性。相较于线性多肽或蛋白质,环肽结构一般具有更大的骨架刚性,更难被酶降解,从而在代谢上更稳定,而且环肽更易于通过修饰改造增加跨膜活性,从而结合细胞内的靶标蛋白。结构数据和结构建模方法是开发基于靶标结构计算设计环肽药物的基础。本文分析了蛋白质结构数据库中环肽与靶标蛋白结合情况,介绍了目前环肽构象生成或结构预测的四类主要算法;总结了基于靶标结构计算设计环肽分子的主要方法,包括基于分子对接的虚拟筛选方法、借助于动力学模拟的设计方法、从头生成的设计方法以及具有跨膜活性的环肽设计方法;并展望了数据驱动的机器学习方法在环肽设计领域中的可能应用以及未来环肽药物分子开发的可能方向。

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    16. 生物燃料高效生产微生物细胞工厂构建研究进展
    晏雄鹰, 王振, 娄吉芸, 张皓瑜, 黄星宇, 王霞, 杨世辉
    合成生物学    2023, 4 (6): 1082-1121.   DOI: 10.12211/2096-8280.2023-047
    摘要1101)   HTML146)    PDF(pc) (3042KB)(1026)    收藏

    生物燃料替代化石燃料可解决当前全球正面临的能源危机和环境危机。通过筛选、改造微生物,利用可再生资源高效生产具有经济效益和社会效益的生物燃料已成为可持续生物制造的重大发展方向。基于系统生物学理解并设计细胞工厂生物燃料的合成途径与调控网络,利用合成生物学手段开发高产稳产微生物细胞工厂是实现生物燃料经济生产的重要手段。本文概述了当前生物燃料的主要种类及对应的代谢途径,并总结了当前主要生物燃料的生产情况。重点介绍从微生物物质代谢、能量代谢、生理代谢和信息代谢四个方面去认识、改造、开发微生物底盘细胞使其成为高产稳产的生物能源细胞工厂。此外,本文也对当前生物能源的生产瓶颈和挑战进行了总结,并从酶元件库的挖掘、合成途径的创建与优化、底盘细胞的理解和性能改善、发酵工艺的智能控制等方面提出了未来的发展方向和目标任务,强调了在未来的研究中,信息技术(IT)和生物技术(BT)交叉融合是能源细胞工厂构建的发展趋势,可为高效生物燃料细胞工厂的构建提供工具和资源,加速生物能源的产业化进程。

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    17. 基于细菌双组分系统的生物传感器的研究进展
    赵静宇, 张健, 祁庆生, 王倩
    合成生物学    2024, 5 (1): 38-52.   DOI: 10.12211/2096-8280.2023-016
    摘要1077)   HTML121)    PDF(pc) (2074KB)(773)    收藏

    细菌双组分系统能够感知和响应细胞内外的物理、化学和生物刺激,通过耦合传感和调节机制从而引起一系列的细胞反应,是一个普遍存在的信号转导通路家族。当前越来越多的合成生物学家已开始利用双组分系统的特异属性来工程化设计微生物传感系统,并应用于光遗传学、材料科学、肠道微生物组工程、生物炼制和土壤改良等领域。本综述重点介绍了开发基于双组分系统的生物传感器的最新研究进展以及在各个领域中的潜在应用。同时探讨了如何运用新的工程方法提高双组分系统传感器性能的可靠性,包括遗传重构、DNA结合结构域交换、检测阈值调节和磷酸化串扰隔离,以及如何根据特定应用的要求定制双组分系统信号特性。在未来,研究者可以将这些方法与大规模的基因合成、高通量筛选相结合,以加速和帮助发现更多未确定特征输入的双组分系统,并开发新的对广泛的刺激做出反应的基因编码生物传感器,拓展双组分生物传感器在不同领域的应用。

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    18. 中国哲学思想“道法术器”对生物制造的启示
    张以恒
    合成生物学    DOI: 10.12211/2096-8280.2023-066
    录用日期: 2023-12-19

    19. 碱基编辑技术及其在微生物合成生物学中的应用
    王雁南, 孙宇辉
    合成生物学    2023, 4 (4): 720-737.   DOI: 10.12211/2096-8280.2022-053
    摘要1049)   HTML100)    PDF(pc) (1250KB)(1026)    收藏

    CRISPR/Cas系统的发现与发展对生命科学领域产生了革命性的影响,借助CRISPR/Cas系统研发出的一系列工具为相关领域的研究带来了极大的便利。碱基编辑器便是其中一类基于CRISPR/Cas系统开发的可实现碱基转换和颠换的基因编辑工具,其通过将胞苷或腺苷脱氨酶以及其他功能元件与失去双链切割活性的Cas蛋白相融合,由sgRNA引导,实现对基因组上目标位置胞嘧啶或腺嘌呤的碱基转换。碱基编辑器一经开发便在生物学、医学等领域展现出巨大的应用潜力,虽然经过不断优化,但目前在使用时仍然存在着许多制约因素。本文简述了几种主要碱基编辑器的发展,并介绍了碱基编辑器存在的靶向范围受限和脱靶编辑的问题以及现有的优化措施。同时列举了我国部分科研工作者将碱基编辑技术运用于微生物合成生物学领域的进展,并展望了碱基编辑技术的发展及其在微生物合成生物学领域的应用前景。

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    20. 合成生物学自动化装置iBioFoundry的构建与应用
    卢挥, 张芳丽, 黄磊
    合成生物学    2023, 4 (5): 877-891.   DOI: 10.12211/2096-8280.2023-027
    摘要1001)   HTML114)    PDF(pc) (2454KB)(730)    收藏

    合成生物学是一门关于设计、改造和重新合成生命的交叉融合性学科。它以工程化理念对生物体进行有目标的设计、改造,使其拥有满足人类需求的生物功能,甚至创造新的“人造生命”。由于生命体的高度复杂性,为达预定目标往往需要进行大量人工试错性实验,导致研究成本高、进展缓慢。随着自动化合成生物技术的不断发展,目前全球各地有多个合成生物自动化设施已建成或在建中。本文从建设背景、设计构建、科研项目运行和应用前景等方面对浙江大学杭州国际科创中心建设的合成生物学自动化装置iBioFoundry进行介绍,通过大肠杆菌工程菌的批量构建和酶的定向进化及筛选案例对实验自动化方案制定、实验流程程序编写和上机运行的过程做简要描述和分析,并就装置耗材存储空间的分配、多实验任务并行和实验流程标准化建设等装置建设过程的一些思考做经验分享。合成生物学自动化装置可以帮助研究人员大幅提高实验效率,装置产生的大量高质量数据结合信息技术,有望高通量、低成本、多循环地实现合成生物学研究中“设计-构建-测试-学习”的自动化运行,加速合成生物学在基础及诸多应用领域的研究效率。

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