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    1. 从化学合成到生物合成——天然产物全合成新趋势
    张发光, 曲戈, 孙周通, 马军安
    合成生物学    2021, 2 (5): 674-696.   DOI: 10.12211/2096-8280.2021-039
    摘要2661)   HTML295)    PDF(pc) (6155KB)(2212)    收藏

    结构复杂而多样的天然产物是药物发现和创制的重要宝库。为了克服有限的自然资源,来自学术界和工业界的科学家近两个世纪一直不断尝试人工合成天然产物。化学全合成已经取得了巨大成就,众多高度复杂的天然产物已经被有机化学家成功制备;但本领域仍存在诸多挑战性问题,例如化学反应中涉及昂贵的化学试剂、苛刻的反应条件、难控的立体选择性、冗长的合成路线以及较低的总收率等。随着合成生物学的发展,越来越多天然产物可通过生物细胞工厂实现人工制备,从而提供全新而互补的全合成策略。本文简要概括天然产物化学全合成,围绕几种药物活性天然产物的生物合成介绍其相关进展,以青霉素、红霉素、阿维菌素为例分析总结了天然产物同源途径的改造与优化;以维生素B12、莨菪烷碱为例概括评述了天然产物的异源表达与生物制造;并以人源胰岛素、青蒿素、沙弗拉霉素、嗜氮酮、卡英酸、鬼臼毒素为例重点介绍了生物与化学交叉融合策略在天然产物全合成中的应用。尽管在类天然产物新分子、立体复杂天然产物等的全合成中仍面临诸多挑战,但生物全合成对这些天然产物分子的构建将发挥越来越显著的作用;通过化学合成与生物合成优势互补,并借助当今蓬勃发展的人工智能技术,实现生物全合成的智能化、自动化、高效化将是本领域发展的新趋势。

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    2. 构建酿酒酵母细胞工厂从头合成倍半萜类化合物α-新丁香三环烯和β-石竹烯
    李晓东, 杨成帅, 王平平, 严兴, 周志华
    合成生物学    2021, 2 (5): 792-803.   DOI: 10.12211/2096-8280.2021-014
    摘要2046)   HTML283)    PDF(pc) (2407KB)(1029)    收藏

    倍半萜类化合物(sesquiterpenoids)α-新丁香三环烯(α-neoclovene)和β-石竹烯(β-caryophyllene)都是人参挥发油中的主要组成成分,不仅具有重要的药用开发价值,而且在高能量密度生物能源的开发中也受到关注。然而,它们在人参和其他植物中含量均十分稀少且难以分离纯化,其开发与应用研究严重滞后。本研究利用天然产物合成生物学的方法,以BY4742为出发菌株构建了高产倍半萜类化合物前体FPP的通用底盘菌株SQTBY03。在此底盘菌株中异源表达了密码子优化的植物内生真菌Hypoxylon sp. EC38来源的多产物倍半萜合酶元件基因ec38-cs和黄花蒿(Artemisia annua)来源的倍半萜合酶元件基因QHS1,分别构建了合成α-新丁香三环烯和β-石竹烯的两个倍半萜细胞工厂NCVBY01和CPLBY01。细胞工厂NCVBY01的主要倍半萜产物为α-新丁香三环烯(>39%),细胞工厂CPLBY01的主要产物为β-石竹烯(>96%)。它们的摇瓶发酵产量分别达到25.8 mg/L和250.4 mg/L。通过在1.3 L发酵罐中进行批次补料发酵,细胞工厂NCVBY01合成α-新丁香三环烯的产量达到了487.1 mg/L,为目前首次在微生物细胞工厂中合成α-新丁香三环烯;CPLBY01合成β-石竹烯的产量达到2949.1 mg/L,为目前报道的最高水平。上述研究成果为α-新丁香三环烯和β-石竹烯的规模化制备提供新的途径。

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    3. 人工智能辅助的蛋白质工程
    卞佳豪, 杨广宇
    合成生物学    2022, 3 (3): 429-444.   DOI: 10.12211/2096-8280.2021-032
    摘要1543)   HTML196)    PDF(pc) (2456KB)(1723)    收藏

    蛋白质工程是合成生物学领域的重要研究方向之一。但目前人类对于蛋白质折叠、酶天然进化机制等基础生物学问题的理解仍很有限,因此基于理性设计方法进行蛋白质的功能从头设计(de novo design)仍然是一个难题。定向进化(directed evolution)通过在实验室模拟自然进化的原理,可以在不依赖结构和机制信息的基础上对蛋白质的功能进行有效优化。但是定向进化高度依赖高通量筛选方法,也限制了其对缺少高通量筛选方法的蛋白质进行改造的能力。近年来,人工智能辅助的蛋白质工程逐渐发展成为一种高效的蛋白质分子设计新策略,在蛋白质的结构预测、功能预测、溶解度预测和指导智能文库设计等多个方面显现出独特的优势,成为理性设计和定向进化之后的又一次技术发展的浪潮。本文综述了近年来人工智能辅助的蛋白质工程的应用进展,对其中的代表性工作进行了重点阐述。在简单介绍了人工智能蛋白质工程策略的原理和流程之后,对数据、分子描述符和人工智能算法等三个影响预测模型性能的关键点进行了分析,总结了该策略中的主要数据库、分子描述符和算法的主流工具包及平台,介绍了它们的功能、用途和网址。我们还对人工智能策略目前仍面临的不足进行了探讨,如高质量数据不足、实验数据存在偏差、缺少通用模型等。随着自动基因功能注释技术、超高通量筛选技术和人工智能算法的不断发展,将会给人工智能辅助的蛋白质工程提供足够的高质量数据和更准确的算法,从而不断提升人工智能辅助的蛋白质工程预测准确度,为合成生物学研究提供更大的助力。

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    4. 基因组挖掘在天然产物发现中的应用和前景
    杨谦, 程伯涛, 汤志军, 刘文
    合成生物学    2021, 2 (5): 697-715.   DOI: 10.12211/2096-8280.2021-012
    摘要1380)   HTML142)    PDF(pc) (6343KB)(1531)    收藏

    天然产物一直以来都是药物先导化合物的重要来源。在药物发现领域,基因组数据常用来识别潜在的药物靶点或寻找先前被忽视的天然产物的生物合成基因簇。尽管基因组测序发现了微生物和植物中存在大量未开发的化学多样性,然而,仅仅利用传统的分离分析方法获取新的天然产物已经无法满足药物发展的需求。随着基因组时代的到来,数字化的基因组挖掘已经成为天然产物发现的重要组成部分。伴随着高通量测序方法的发展和DNA数据的丰富,各种基因组挖掘方法和工具被开发出来,以指导发现和表征这些天然产物。本文综述了近年来基因组挖掘的网络工具、数据库和方法,着重介绍次级代谢产物生物合成基因簇的挖掘手段,从经典的基因组挖掘到基于抗性基因挖掘、基于系统进化发育的挖掘,并对基因组挖掘在天然产物发现中的地位和前景进行了展望。

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    5. 功能性菌群构建的研究进展
    黄佳城, 张瑷珲, 付友思, 方柏山
    合成生物学    2022, 3 (1): 155-167.   DOI: 10.12211/2096-8280.2021-074
    摘要1286)   HTML91)    PDF(pc) (1542KB)(737)    收藏

    功能性菌群构建作为一个新兴的研究方向,随着合成生物学、微生物组学技术的发展,逐渐成为研究热点。本文将从以下4个方面介绍功能性菌群的研究进展。第一,功能性菌群研究的初衷及其相对于单一生物体工程的优势和设计难点;第二,功能性菌群研究中自下而上(bottom-up)和自上而下(top-down)的设计策略;第三,功能性菌群的分析工具,包括“宏组学”和“多组学联用”手段以及相关的数据处理流程和软件。第四,分别从设计策略和分析工具方面出发,总结了功能性菌群构建过程中的主要挑战,并展望了未来以“智能设计”为核心的发展方向:①利用可解释的时空数据模型解析区域范围内功能性菌群的时空变化关系;②结合图神经网络与多模态学习方法建立多组学群落分析流程;③通过强化学习设计功能性菌群内分布式代谢回路。

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    6. 甾体化合物绿色生物制造:从生物转化到微生物从头合成
    熊亮斌, 宋璐, 赵云秋, 刘坤, 刘勇军, 王风清, 魏东芝
    合成生物学    2021, 2 (6): 942-963.   DOI: 10.12211/2096-8280.2021-061
    摘要1215)   HTML109)    PDF(pc) (2746KB)(1148)    收藏

    甾体化合物(简称甾体)分布广泛、功能卓越,在机体生长、物种繁育以及代谢调控等方面,发挥着难以取代的生理功能。因此,天然甾体及其衍生物被广泛用于生殖健康、内分泌调控等领域,是器官移植、重症感染等许多危重疾病的“刚需药”和“救命药”。甾体结构复杂、构型精巧,很难通过化学全合成来生产,当前主要以天然甾体皂素或甾醇为原料,通过化学与生物转化相结合的半合成法获得。然而,甾体药物的生产路线长、工艺复杂、收率低,涉及大量有毒有害试剂和重金属催化剂的使用,污水废渣排放量大、处理难度高,总体成本居高不下。为改变此局面,推动产业的转型升级,大力开发绿色生物制造技术是行业健康发展的大势所趋。当前,甾体制药工业正处于以生物催化转化取代化学合成的产业升级阶段,随着高效酶和细胞转化的成功应用,传统的甾体生产模式正发生着深刻变化。在此基础上,若能进一步利用合成生物学技术,创建可高效从头合成甾体的微生物细胞工厂,则将彻底改变甾体制药的工业模式,切实实现甾体药物的绿色制造。近年来,已有利用微生物从头合成部分甾体化合物的报道,然而由于甾体的天然合成机制异常复杂,如何实现细胞工厂的高效生产,仍是目前面临的主要挑战。本文从甾体药物生产方式的演变出发,系统综述了甾体生物催化转化和从头合成的最新进展,重点阐述了甾体生物催化转化酶的挖掘及改造、微生物代谢转化甾醇机制的解析及转化细胞工厂的开发、微生物从头合成甾体人工路线的创建三部分内容,以期对甾体药物绿色生物制造的现状和趋势做出合理的总结与展望。

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    7. 合成生物技术驱动天然的真核油脂细胞工厂开发
    汪庆卓, 宋萍, 黄和
    合成生物学    2021, 2 (6): 920-941.   DOI: 10.12211/2096-8280.2020-090
    摘要1204)   HTML120)    PDF(pc) (2197KB)(876)    收藏

    油脂是重要的工业原料,也是人类生存的三大营养素之一。为避免因国际环境变化导致外部资源进口遭到封锁,我国亟需建设、补充和完善油脂供给的新方式。以丰富、廉价的生物质原料替代化石原料生产食用油脂和功能性油脂,在保障国家能源安全、粮食安全方面意义重大。细菌、酵母、霉菌、微藻等多种微生物具有利用葡萄糖、木质纤维素、淀粉、甘油甚至一碳化合物等原料合成脂肪酸的能力。由于微生物,特别是产油真菌相比产油植物和动物具有生产周期短、易于大规模生产、占地少、受天气影响小、原料来源丰富等优势,近年来备受学术界和产业界重视。然而,如何获取生产效率高且鲁棒性强的微生物油脂细胞工厂,仍然面临着使能工具有限、油脂产量不高、油脂组分难以控制等诸多挑战。近年来,合成生物学技术的发展为本领域的研究提供了新的资源、工具和思路。使得产油微生物研究在遗传操作工具创制、代谢途径改造以及高附加值产品开发等方面不断获得突破。本文聚焦于真核油脂细胞工厂的开发,从天然产油底盘菌株的基因元件、遗传转化方法、基因编辑工具的开发,油脂细胞工厂代谢途径的重构/调试以及向高附加值脂质化学品方向的升级等方面,系统总结了合成生物技术驱动油脂细胞工厂开发的研究进展,可为后续研究提供借鉴。

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    8. 无细胞蛋白质合成:从基础研究到工程应用
    后佳琦, 姜楠, 马莲菊, 卢元
    合成生物学    2022, 3 (3): 465-486.   DOI: 10.12211/2096-8280.2021-064
    摘要1164)   HTML128)    PDF(pc) (2584KB)(1168)    收藏

    无细胞蛋白质合成是无细胞合成生物学的技术核心,亦被称为体外蛋白质翻译,是一种用于补充基于细胞的蛋白质表达的技术。无细胞蛋白质合成系统无需完整的活细胞就可以在体外受控环境中模拟整个细胞的转录和翻译过程,并允许对单个成分和反应网络进行详细深入的研究。因此,无细胞蛋白质合成作为一种平台技术,有望克服当前胞内生产系统中因为细胞膜约束带来的表达局限性,在基础科学研究和应用科学研究中具有广阔的前景。无细胞系统操作简单、便于控制,相对于体内蛋白质表达,其优势还包括其开放特性、消除对活细胞的依赖以及将所有系统物质能量集中在目标蛋白质生产上。本文首先概述了无细胞蛋白质合成系统的组成及基于不同组件类型的无细胞蛋白质合成系统的发展,包括以不同生物提取物为基础的系统以及使用重组元素的蛋白质合成体系。之后介绍了以分批反应、连续交换为代表的无细胞蛋白质合成系统的不同反应模式,阐述了无细胞在基因电路、蛋白质工程和人工“生命体系”构建中的应用和研究进展。其中,基因电路主要概述了无细胞技术在原型设计、生物传感、代谢工程三个方面的最新应用;蛋白质工程依次罗列了无细胞技术在膜蛋白、类病毒颗粒、翻译后修饰、非天然氨基酸嵌入以及蛋白质进化等方面的应用拓展;在人工“生命体系”构建中,噬菌体的合成和人工细胞的构筑开辟了新的前沿领域。最后文章分析了无细胞蛋白质合成系统在未来进一步的科学研究和工业化应用中面临的机遇和挑战。

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    9. 合成纳米生物学——合成生物学与纳米生物学的交叉前沿
    冯晴晴, 张天鲛, 赵潇, 聂广军
    合成生物学    2022, 3 (2): 260-278.   DOI: 10.12211/2096-8280.2021-035
    摘要1121)   HTML125)    PDF(pc) (2189KB)(982)    收藏

    近年来,纳米材料因独特的粒径效应、比表面积大、表面易修饰等优点被广泛应用于生物学研究领域。作为生物学中的重要新兴学科,合成生物学与纳米生物学的交叉研究是科学发展的必然结果,推动产生了一个全新的研究领域——合成纳米生物学:一方面,利用合成生物学的技术获取具有特殊生物功能的生物源纳米材料,形成以生物技术驱动的纳米材料合成理论;另一方面,利用纳米材料对生物体进行功能强化或者生命活动模拟,拓展合成生物学的工程化设计构建理念。本文根据本领域的最新进展,将合成纳米生物学分为基于基因工程化改造生物源纳米材料的“仿生命体”研究、基于纳米材料功能强化的杂合生物系统的“半生命体”研究和基于纳米材料模拟生命活动的“类生命体”研究三个细分领域。在此基础上,重点介绍了仿生细胞膜纳米颗粒、外泌体、细菌外膜囊泡、病毒样颗粒和细菌生物被膜等生物源纳米材料的改造及功能研究,以及纳米人工杂合细菌和细胞、人工光合系统的构建与应用。同时也介绍了纳米材料元件组装的纳米类酶、人工抗原递呈细胞、运动纳米机器人、DNA纳米机器人等仿生人工合成生物的最新研究进展。最后展望了纳米技术与合成生物学交叉领域的发展前景,分析了合成纳米生物学在肿瘤治疗、环境修复、能源工程等方面的应用潜力;剖析了当前“活细胞疗法”的优势与临床转化的局限性;对智能化药物输运平台的未来发展空间进行了展望。

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    10. 微生物细胞工厂合成五环三萜皂苷类化合物
    任师超, 孙秋艳, 冯旭东, 李春
    合成生物学    2022, 3 (1): 168-183.   DOI: 10.12211/2096-8280.2020-082
    摘要1117)   HTML123)    PDF(pc) (2992KB)(1089)    收藏

    五环三萜皂苷类化合物具有丰富的药理、生理活性,广泛应用于医药、功能食品、保健品、化妆品等领域。目前五环三萜皂苷类化合物的主要获取方式是植物提取,随着合成生物学的发展,利用微生物细胞工厂合成植物天然产物逐渐成为研究热点,它具有生产周期短、工艺简单、环境友好、条件温和等优势,是未来的发展方向。本文结合五环三萜皂苷类化合物的来源及其天然合成途径,综述了典型五环三萜皂苷类化合物的分类、功能活性、结构特点及目前利用微生物细胞工厂合成五环三萜皂苷类化合物的研究现状;分析了部分五环三萜皂苷类化合物合成途径当中的未解析的关键修饰位点及关键酶,并结合已报道的体内、体外研究,对部分未知途径当中催化母核形成苷元的P450酶以及对苷元进行糖基化修饰的糖基转移酶进行了合理预测;结合当前研究现状分析、总结、归纳了利用微生物细胞工厂合成五环三萜皂苷类化合物存在的主要瓶颈,讨论了现阶段工业化生产现状及利用生物合成进行工业化生产所面临的挑战,为高效合成五环三萜皂苷类天然产物的微生物细胞工厂构建提供了理论支持和新思路。

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    11. Z-基因组的生物合成奥秘被揭示
    金交羽, 周佳海
    合成生物学    2022, 3 (1): 1-5.   DOI: 10.12211/2096-8280.2021-034
    摘要1114)   HTML100)    PDF(pc) (1143KB)(783)    收藏

    Science期刊于2021年4月30日刊登了3篇关于Z-基因组的研究论文。本文将重点评论其中赵素文、张雁和赵惠民三个实验室的合作论文:介绍多酶系统介导的Z-基因组生物合成、降低宿主菌中dATP浓度的dATPase和DUF550发现,并阐明Z-基因组的测序鉴定和功能意义。44年前,苏联科学家首次发现二氨基嘌呤(Z)存在于蓝藻噬菌体(cyanophage)S-2L的基因组中。Z是一种特殊的碱基,它完全取代了腺嘌呤并与胸腺嘧啶形成三个氢键,Z-基因组的生物合成通路一直是未解之谜。上海科技大学赵素文实验室、天津大学张雁实验室和伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校/新加坡科技研究局的赵惠民实验室组成的合作团队,通过生物信息学、计算生物学和生物化学手段揭示了负责Z-基因组生物合成的多酶系统。研究发现此通路可能也存在于数十个分布在全球各地的噬菌体中,包括在上海被发现和分离的Acinetobacter phage SH-Ab 15497。合作团队使用HPLC-UV、质谱技术和纳米孔测序验证了Z碱基存在于Acinetobacter phage SH-Ab 15497中,且完全取代了A碱基,识别位点中含有A碱基的限制性核酸内切酶通常无法切割Z-DNA,因此Z-DNA赋予了噬菌体逃避宿主限制性核酸内切酶攻击的进化优势。Z基因组生物合成通路的解析,可促进新型核酸产品和相关新DNA技术的开发。

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    12. 合成生物学与纳米生物学的交叉融合及其在生物医药领域的应用
    郑涵奇, 吴晴, 李洪军, 顾臻
    合成生物学    2022, 3 (2): 279-301.   DOI: 10.12211/2096-8280.2022-008
    摘要1077)   HTML142)    PDF(pc) (4733KB)(824)    收藏

    合成生物学与纳米生物学的交叉融合业已成为促进生物技术与生物医药领域发展的重要方向之一。利用合成生物学技术可以帮助生物源性纳米材料创造特殊的结构与功能,驱动纳米生物学的发展。纳米技术的应用则可助力基因线路递送,提升基于合成生物学的生产效率;参与介导基因调控,拓展合成生物学技术的应用场景。合成生物学和纳米生物学的融合可以构建出纳米级功能模块和纳米人工杂合系统,增强改造后体系的功能。本文将着重介绍近期合成生物学和纳米生物学交叉融合的相关研究进展,从纳米技术为合成生物学的发展赋能、合成生物学成为助力纳米技术应用的新引擎以及合成生物学和纳米生物学融合发展这三个角度,着重阐述该领域近期的重点工作,剖析并展望相关技术在基因编辑、药物递送以及医学成像等生物医药领域的应用和前景。未来,合成生物学和纳米生物学的交叉融合可能朝着模块化、标准化、仿生化、功能集成化和智能化的方向进一步发展,为生物医药领域带来新的突破。

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    13. 合成生物研究重大科技基础设施概述
    张亭, 冷梦甜, 金帆, 袁海
    合成生物学    2022, 3 (1): 184-194.   DOI: 10.12211/2096-8280.2021-077
    摘要1076)   HTML138)    PDF(pc) (2652KB)(988)    收藏

    合成生物学研究中,海量的工程化试错实验远远超出传统的劳动密集型研究范式的能力范畴,故建立一个可以实现生命体工程化大批量合成的合成生物学研究平台迫在眉睫。然而目前国内外已建成的工程化平台只能基于少数孤立设备或功能岛实现部分流程,不能满足合成生物学全生命周期的研究需求。基于此背景,在国家、省市相关部门的大力支持下,由中国科学院深圳先进技术研究院牵头建设的“合成生物研究重大科技基础设施”,目前已完成全部立项程序,进入全面实施建设阶段,预计于2023年开展试运营和验收工作。本文将从建设背景、过程、内容、目标和特色等方面对合成生物研究重大科技基础设施进行介绍。设施工程一期将重点搭建“设计学习”、“合成测试”和“用户检测”三大平台,二期拟建设医学转化平台。合成生物大设施主要围绕自动化合成生物技术,以合成生物学基础研究为理论基础,把自动化工业发展过程中的智能制造、智能工厂理念引入到合成生物学研究中,实现生命体工程化大批量合成。通过建立基于信息管理系统的智能生产单元,快速、低成本、多循环地完成“设计-构建-测试-学习”的闭环,实现理性可预测的设计合成,达成合成生命体的远程定制、异地设计和规模经济生产等目标。同时将信息技术与生物技术交叉融合,发展出适用于自动化、高通量设备平台的标准化实验方法、算法和流程,以期推动合成生物研究过程和工作流程的标准化,进而推动我国合成生物研究水平的提升,成为行业标杆,领跑国际。此外,合成生物大设施还将催动基础研究的原创突破及学科之间的交叉融合,助力生命科学研究实现跨越式发展。

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    14. 乳蛋白重组表达与人造奶生物合成:全球专利分析与技术发展趋势
    周正富, 庞雨, 张维, 王劲, 燕永亮, 郑迎迎, 陈敏, 廖志华, 林敏
    合成生物学    2021, 2 (5): 764-777.   DOI: 10.12211/2096-8280.2021-057
    摘要1064)   HTML92)    PDF(pc) (2379KB)(1109)    收藏

    乳蛋白是天然动物奶的主要成分,具有高营养、易吸收、增强免疫力、抗氧化等多种生物活性。采用基因工程和细胞工厂等技术手段,高效表达天然奶中的各种乳蛋白组分,已成为当前人造奶生物合成的研发热点和技术难点。人造奶作为一个已商业化面向市场并正在改变世界的新兴科技食品,营养风味与天然牛奶相当,但不含乳糖、胆固醇、抗生素和致敏原等不良因子,其生产过程无需养殖动物,可以有效节约资源与能源,是一种颠覆传统养殖业的未来乳制品生产新模式,将引领未来食品产业和细胞农业发展方向。本文系统总结了模式微生物底盘改造、重组乳蛋白高效表达和人造奶制品产业化等相关核心技术的知识产权保护现状,探讨了目前人造奶制品研发面临的瓶颈技术挑战和生物安全评价等热点问题,介绍了乳蛋白组合表达、风味物质添加、致敏原删除和细胞工厂智造等最新发展动态,为人造奶等未来合成食品产业化提供重要的理论与技术参考。目前我国乳蛋白重组表达与人造奶生物合成技术研发力量相对薄弱,研发资金与风险投资不足。为应对日趋激烈的国际竞争,“十四五”期间我国应加大研发投入,着力突破共性关键技术与产品生产工艺,同时加快制定未来合成食品商业化管理法规与产业政策,为促进我国未来养殖业发展和实现农业碳达峰、碳中和目标提供的科技支撑。

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    15. 基于二氧化碳的生物制造:从基础研究到工业应用的挑战
    任杰, 曾安平
    合成生物学    2021, 2 (6): 854-862.   DOI: 10.12211/2096-8280.2021-086
    摘要1058)   HTML147)    PDF(pc) (1578KB)(1117)    收藏

    在过去的几十年里,人们在二氧化碳(CO2)捕获和利用方面做出了巨大的努力,但是通过生物技术大规模利用CO2还缺乏市场竞争力,迫切需要新的方案和技术。谭天伟和Jens Nielsen的团队(刘子鹤等,2020)最近回顾了第三代(3G)生物炼制技术中生物固定CO2方面的进展和挑战,对原材料、碳固定途径和所涉及的关键因素、能源供应和它们将二氧化碳同化为生物质的效率,以及随后基于3G的产品进行了出色的总结和探讨。该文还介绍了3G生物炼制的前景,指出了存在的挑战,并为未来的发展提供了前瞻性的建议。文章也讨论了整合多种碳固定途径和来自化学、生物和过程工程的技术以实现CO2闭环固定和利用的机会和挑战。除了技术方面,文章还强调有必要进一步增加社会、政治和经济激励措施。本评论简要介绍刘子鹤等综述文章的主要内容,并进一步讨论了基于CO2的生物制造从基础研究到工业应用的几个值得关注的问题:①在原子和分子水平上对碳碳键生成的机理进行更深入的基础和定量研究,以显著提高固碳途径的关键酶和代谢模块的效率;②在代谢途径及细胞水平上,对固碳反应与代谢网络的相互作用进行系统的定量研究;③在生物炼制的意义上,将物理、化学和电化学CO2捕获和转化方法与生物过程相结合,同时考虑产品回收的下游处理;④从工业应用的角度来看,基于自养合成的生物制造存在多个技术瓶颈和经济限制,这些问题短期很难解决,混合营养生物合成(使用CO2和混合碳源)是一个实用的解决方案;⑤大多数CO2固定途径及其产品仍处于“概念验证”阶段,需要更多的工程研究来实现从“0到1”到“1到100”的技术需求,从而真正为碳中和做出贡献。

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    16. 基于合成生物技术构建高效生物制造系统的研究进展
    张晓龙, 王晨芸, 刘延峰, 李江华, 刘龙, 堵国成
    合成生物学    2021, 2 (6): 863-875.   DOI: 10.12211/2096-8280.2021-015
    摘要1006)   HTML180)    PDF(pc) (1654KB)(1439)    收藏

    基于合成生物技术构建绿色高效的生物制造系统是实现可持续化发展的重要途径,该技术的发展应用有望为食品、能源、医药、化工以及畜牧养殖等行业带来革命性的技术变革。本文针对基于合成生物技术构建高效生物制造系统进行系统性的总结与讨论。首先概述了代谢工程、酶工程、辅助系统优化以及发酵过程控制等技术的研究进展;其次,着重对比总结了大肠杆菌、芽孢杆菌属、谷氨棒酸杆菌以及酵母属等典型模式宿主的代谢特性,探究了各微生物制造系统的适用范围。最后,对合成生物技术在构建高效生物制造系统领域中的应用前景进行了展望。精细多元的代谢工程技术、高效简便的酶工程策略以及数字化的微生物系统将是促进高效生物制造系统构建的新引擎与新动力。

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    17. 芳香族氨基酸及其衍生物的细胞工厂构建策略
    孙薇, 丁冬芹, 柏丹阳, 朱亚如, 解晓彤, 张大伟
    合成生物学    2021, 2 (6): 982-999.   DOI: 10.12211/2096-8280.2021-002
    摘要998)   HTML74)    PDF(pc) (2127KB)(1119)    收藏

    芳香族氨基酸及其衍生物由于其特定的生理活性,已广泛应用于医药、食品、饲料和化工等行业。利用重组微生物发酵生产芳香族氨基酸及其衍生物是满足全球日益增长需求的有效途径。通过将代谢工程策略与合成生物学、系统生物学和生物工程的发展相结合,在菌株的改造及优化方面取得了显著的进展。然而,合成芳香族氨基酸及其衍生物的代谢途径长且调控机制复杂,通过简单的代谢途径改造难以大幅提高产量,因此,近年来出现了很多相关的改造方法,为克服代谢途径中的限速问题提供了很好的借鉴意义。本文回顾和比较了最近在芳香族氨基酸及其衍生物合成方面应用的成熟技术和策略,包括常用的代谢途径改造策略(如增加前体供给、解除关键酶和阻遏蛋白的反馈抑制和阻遏抑制、改造转运系统、全局调节系统)以及菌株生长与生产产品耦联和菌株构建方法(如基于生物传感器的高通量筛选以及对培养基和培养条件的优化等),未来相关前沿技术如计算机辅助途径酶改造技术和筛选高产菌株的定向进化技术将助力芳香族氨基酸及其衍生物高产菌株的构建。

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    18. 微生物共培养生产化学品的研究进展
    李向来, 申晓林, 王佳, 袁其朋, 孙新晓
    合成生物学    2021, 2 (6): 876-885.   DOI: 10.12211/2096-8280.2020-053
    摘要967)   HTML88)    PDF(pc) (1244KB)(834)    收藏

    生物合成已成为化学品绿色制造的重要方式。传统上,微生物合成化学品以单菌株培养为主。然而,单培养经常存在引入复杂途径造成沉重代谢负担、细胞微环境无法满足所有酶的功能性表达以及不同途径模块之间相互干扰等问题。借鉴自然界中普遍存在的共生现象,研究者开发了共培养技术,通过在同一体系中培养两种或多种细胞,以充分模拟自然共生环境,实现不同物种之间能量、物质及信号的交流,达到劳动分工以及代谢分区的目的。该技术在减轻宿主代谢负担、提供适宜的酶催化环境以及底物共利用方面表现出突出优势。不过作为一种新兴技术,微生物共培养技术在菌群稳定性、物种兼容性以及菌群比例调控等方面还存在一些挑战。本文列举了近年来微生物共培养划分长途径减轻代谢负担以及利用复杂、混合、非常规底物生产化学品和扩大化学品多样性的成功案例,总结了通过群体感应调控菌群比例以及通过计算机模拟工具预测菌群动态变化的研究进展,并对设计复杂稳定可控的共培养体系在高效生产化学品方面的应用前景和挑战进行了讨论。共培养技术有望成为合成复杂化学品的重要策略,并推动合成生物学的发展。

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    19. 亚胺还原酶在手性胺合成中的应用
    杨璐, 瞿旭东
    合成生物学    2022, 3 (3): 516-529.   DOI: 10.12211/2096-8280.2021-054
    摘要938)   HTML69)    PDF(pc) (2499KB)(954)    收藏

    手性胺存在于许多生物活性物质中,是重要的手性助剂,同时也是合成天然产物及手性药物的关键中间体。2019年零售额前200名的药物中,含有手性胺结构的药物超过三成,因此发展高效、便捷合成手性胺化合物的方法是研究的重要方向。通过酶催化方法制备手性胺化合物,因具有高效性、环境友好性、经济效率高等优点,获得了学术界及工业界的广泛关注。本文所综述的亚胺还原酶(IREDs)是一类NAD(P)H依赖的氧化还原酶,可催化亚胺的不对称还原合成手性胺。IREDs具有催化效率高、区域及立体选择性强等优异的特性,在众多合成手性胺方法中脱颖而出,吸引了科研工作者的研究目光。近年来,随着生物信息学、结构生物学、高通量筛选方法的飞速发展和数据库的不断扩充,鉴定了许多不同功能的IRED,并在IRED的发现、分子改造、底物谱扩展和多酶级联应用等方面均取得了显著的成果,其中不乏一些具有工业应用价值。本文概述了IRED的结构特征及作用机理,着重介绍了IRED的分子改造和在多酶串联反应中的应用,以及在不对称催化手性胺生物合成中遇到的瓶颈、获得的突破和进展。此外还对酶法合成手性胺化合物实现工业化生产所面临的挑战及巨大潜力,以及新颖的人工生物合成途径设计对克服这些挑战的重要性进行了展望。

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    20. 大肠杆菌生产饲用氨基酸的研究进展
    郭亮, 高聪, 柳亚迪, 陈修来, 刘立明
    合成生物学    2021, 2 (6): 964-981.   DOI: 10.12211/2096-8280.2021-042
    摘要859)   HTML97)    PDF(pc) (2720KB)(781)    收藏

    随着畜牧业的快速发展,人们对畜牧饲料蛋白的需求日益剧增。由于人们对食品安全意识的增强,迫切需要开发安全、高效、可持续动物饲料蛋白的供应途径。由于氨基酸是组成蛋白质的基本单元,所以在饲料中添加氨基酸可以替代饲料中的蛋白质,为动物细胞生长发育提供足够的营养。因此,饲用氨基酸作为动物饲料食品添加剂被广泛应用,具有广阔的市场应用前景。利用合成生物学技术,工程化改造大肠杆菌,构建的细胞工厂,以生物质为原料可绿色高效合成饲用氨基酸,而且其具有原料可再生、成本低廉、反应条件温和、环境污染小等优点,为解决动植物提取和化学炼制引起的环境污染问题提供了一种有效解决方案。本文针对饲用氨基酸(赖氨酸、甲硫氨酸、色氨酸、苏氨酸、缬氨酸和精氨酸)的生物合成途径,介绍了大肠杆菌合成饲用氨基酸的生产瓶颈,并从饲用氨基酸大肠杆菌细胞工厂的构建与优化,综述了利用合成生物学技术改造大肠杆菌细胞工厂合成饲用氨基酸的研究现状。提升饲用氨基酸的生产技术水平、提高大肠杆菌细胞的鲁棒性和增强大肠杆菌细胞对不利环境的耐受能力,可以提升饲用氨基酸发酵性能,简化发酵过程控制,降低饲用氨基酸的生产成本,是未来饲用氨基酸生产菌株工程化改造的方向。

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