合成生物学

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2024, 5(3): 0.

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药物合成生物学：药物研究的机遇与实践

胡友财, 刘文, 邓子新

2024, 5(3): 397-400. doi:10.12211/2096-8280.2024-045

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酶促4+2和2+2环加成反应：区域与立体选择性的理解与应用

汤志军, 胡友财, 刘文

2024, 5(3): 401-407. doi:10.12211/2096-8280.2023-081

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4+2和2+2环加成反应均是构筑环结构的重要有机化学反应，在复杂天然产物、手性药物的化学合成和生物合成方面有广泛的应用。发现、发展包括4+2和2+2在内的酶促环加成反应，是当前化学生物学研究的热点之一。近期，国际、国内研究团队相继报道了多个酶促4+2和2+2环加成反应，解析了环化酶的蛋白结构和催化机制，设计了新的环化酶，或通过定向进化实现了不同类型环加成反应的区域和立体选择性调控。相关研究为采用合成生物学的策略设计和优化新型环加成酶提供了理论基础和成功范例，有利于促进酶促反应在有机合成领域的应用。

近十年天然产物药物的生物合成研究进展

冯金, 潘海学, 唐功利

2024, 5(3): 408-446. doi:10.12211/2096-8280.2023-092

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天然产物一直是潜在的先导药物的重要来源，天然产物及其结构类似物在历史上对疾病治疗做出了重大贡献，特别是对癌症和传染病的治疗。在过去两百年的时间里，天然产物的发现和研究经历了巨大的变化，由传统的分离鉴定为主的经典研究方法转为了基因组时代的多学科组合研究。虽然近二十年发现和挖掘了丰富的活性天然产物，但与自然界中巨大的天然产物合成潜力相比仍有不足，庞大的陆地和海洋天然产物资源尚待开发。同时，与传统的化学合成分子相比，天然产物具有丰富的骨架多样性和结构复杂性，在新药发现中展现了巨大的优势。虽然在天然产物的新药创新方面仍面临着种种挑战，但新的分析技术和挖掘策略的出现有望迎来天然产物发现的新阶段。本文总结了近十年（2014年1月—2023年10月）美国食品药品监督管理局批准成药的天然产物及源自天然产物的半合成药物，并对其中纯天然产物来源分子、重要的半合成天然产物前体的生物合成研究进展进行了详细总结。此外还简要总结了一些FDA批准的老药在过去十年中取得的重要生物合成研究进展。期望通过对成药天然产物生物合成途径及机制的深入理解，为更多天然产物创新药物的发现和研究提供借鉴。

基因组挖掘指导天然药物分子的发现

奚萌宇, 胡逸灵, 顾玉诚, 戈惠明

2024, 5(3): 447-473. doi:10.12211/2096-8280.2023-086

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天然产物是临床药物的主要来源，也是新药研发过程中先导化合物结构设计和优化的灵感源泉。但传统策略天然药源分子的发现却遭遇了瓶颈，新颖天然产物的数量逐渐无法满足现代药物开发的需求和应对全球多药耐药的威胁。随着测序技术的快速迭代，生物学的研究进入了基因组时代，基因组挖掘指导天然产物定向发现的策略得以确立，成功摆脱了传统天然产物发现策略对于生物样本生物量的依赖，极大提高了活性天然产物发现的特异性和成功率。本文简述了基因组挖掘以及相关数据库和生物信息学工具的发展，详细介绍了包括基于核心基因或后修饰基因的经典挖掘手段，自抗性机制、进化理论指导的基因组挖掘和人工智能在活性天然产物发现中的具体应用，并对基因组挖掘在药物发现和多学科交叉领域的影响和发展进行了展望。基因组信息中蕴藏着无可估量的化学潜能，促进基因组挖掘与其他学科间的交叉融合，提升对遗传信息的处理和分析能力，增强下游基因簇表达通量和产物结构预测能力，可实现天然小分子高通量、高新颖性和高效率的发现，为开发具有自主知识产权的新药物、新化学品和新型酶催化剂服务。

自抗性基因导向的活性天然产物挖掘

宋永相, 张秀凤, 李艳芹, 肖华, 闫岩

2024, 5(3): 474-491. doi:10.12211/2096-8280.2023-099

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天然产物是医药与农药的重要来源。基因组测序和生物信息学分析技术的飞速发展，揭示了大量功能未知的天然产物生物合成基因簇，利用生物信息学工具，从这些庞大的基因簇数据中挖掘活性天然产物已经成为发现新型天然药物的重要途径。天然产物的生产者们利用自抗性基因所表达的自抗性酶来保护自身，这种自抗性酶是体内一些初级代谢途径中管家酶的变体，不但对于活性天然产物具有较好的耐受性，还可以在生产活性天然产物的同时确保宿主体内代谢的正常进行。因而，自抗性基因指导的天然产物研究有效地将活性导向和基因组导向的天然产物发掘策略桥连起来，为精准发掘具有目标活性的新型天然产物提供了有效策略。本文对利用自抗性基因作为探针进行天然产物发掘的代表性研究工作进行了整理和总结，并对研究趋势进行了展望，主要包括：①对于活性已知的天然产物，利用其自抗性基因来定位生物合成基因簇的研究；②以天然产物生物合成基因簇中的自抗性基因为线索，预测产物的作用靶点的研究；③利用天然产物自抗性机制，将具有已知作用机制的活性分子进行快速排重的研究；④利用自抗性基因与天然产物及其活性的内在联系，以目标靶点导向的活性天然产物基因组挖掘；⑤自抗性基因导向的基因组数据挖掘工具的发展情况。

文库构建与基因簇靶向筛选驱动的微生物天然产物高效发现

虞旭昶, 吴辉, 李雷

2024, 5(3): 492-506. doi:10.12211/2096-8280.2023-083

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微生物天然产物作为小分子药物的主要来源，已被广泛应用于医药与农业等领域。随着全球抗生素耐药性与其他公共健康问题的加剧，新结构、新靶点微生物天然产物发现迫在眉睫。大规模（宏）基因组测序揭示微生物蕴含了巨大的生物合成潜力，相继催生了多种不同类型的天然产物挖掘策略。然而，目前仍然缺乏将天然产物合成基因簇与编码产物快速关联的高效方案。近年来，（宏）基因组文库构建在获取批量天然产物合成基因簇方面展现出明显优势，结合高效的基因簇靶向筛选方法，显著加速了新结构天然产物系统发现。本文综述了三类基于（宏）基因组文库构建与靶向筛选驱动天然产物创新发现的策略，主要从克隆载体类型、文库构建方式、基因簇靶向筛选方法等角度进行了阐述，并对Cosmid/Fosmid文库、BAC/PAC文库、FAC/YAC文库等不同文库类型的优缺点及应用范围进行了对比，最后对这些策略的发展前景进行了展望。未来，基于文库构建与基因簇靶向筛选策略将极大驱动不同生境微生物来源的活性天然产物挖掘，预期大量新靶点、新结构天然产物将不断涌现。

基因组深度挖掘驱动微生物萜类化合物高效发现

雷茹, 陶慧, 刘天罡

2024, 5(3): 507-526. doi:10.12211/2096-8280.2023-098

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萜类天然产物广泛分布于动物（包括海洋无脊椎动物）、植物、微生物中，具有复杂的化学结构和丰富的生物活性。人们通过从植物和微生物中直接分离提取的方式获得了大量萜类天然产物，然而随着越来越多化合物被发现，使用基于自然筛选的传统挖掘方式很难获得新的萜类天然产物。随着基因组测序技术和合成生物学使能技术的不断发展，我们进入了基因组挖掘驱动天然产物发现的时代，萜类天然产物的挖掘也进入了“井喷式”发现新阶段。针对基因组挖掘在微生物萜类天然产物发现方面的应用，本文综述了近年来使用的主要研究策略和最新研究进展，介绍了多种高效微生物底盘、基因组深度挖掘策略、人工智能与自动化平台等驱动的萜类化合物挖掘的最新研究进展，讨论了基因组挖掘萜类天然产物面临的挑战，展望了未来萜类化合物创新发现的发展趋势。通过在多种微生物中强化前体供应途径，人们打造了多个萜类化合物合成底盘，突破了异源合成萜类天然产物时“产量低”和“产物难获取”的瓶颈；针对萜类天然产物生物合成基因簇或萜类合酶进行深度挖掘，可以有效地解决“重复发现”和“集中度低”的难题；随着人工智能和自动化技术在合成生物学领域的发展和应用，萜类化合物的发现也进入了高通量智能发现时期，显著地改善了“研究通量低”的现状，高效获得了大量新结构萜类天然产物。在未来，更多萜类化合物将开发成药物、进入工业化生产应用，更多萜类“暗物质”会走进我们视野。

紫杉醇生物合成机制研究进展

刘晓楠, 李静, 祝晓熙, 徐子硕, 齐健, 江会锋

2024, 5(3): 527-547. doi:10.12211/2096-8280.2023-085

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紫杉醇是目前已发现的最具抗癌活性的天然广谱抗癌药物之一，其生产方式主要依赖于从珍稀植物红豆杉中进行分离提取以及化学半合成，因其含量稀少，生产能力受到严重的限制。随着红豆杉基因组的全解析和合成生物学的迅速发展，通过合成生物技术，构建重组工程细胞合成紫杉醇及其关键前体成为解决当前供需不平衡和资源有限的有效方法。本文针对紫杉醇生物合成途径解析、红豆杉组学分析、底盘细胞构建、关键前体合成、紫杉醇合成途径关键酶的改造及催化机理解析等相关研究进展开展系统性的综述，尤其对近期发表的关于氧杂环丁烷环形成的相关突破性研究进行了详细介绍，并基于相关进展探讨当前紫杉醇合成生物学研究面临的关键酶催化效率低下、产物杂泛性严重、具体反应顺序未知等技术挑战及生物合成紫杉醇关键中间体的未来前景。助力加强对紫杉醇合成通路和催化过程的理解，进一步实现紫杉醇的绿色、高效生物合成。

细菌聚酮合酶间的杂合方式及聚酮化合物生物合成逻辑

张瑞, 金文铮, 陈依军

2024, 5(3): 548-560. doi:10.12211/2096-8280.2023-090

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聚酮化合物（polyketide）是一类来源广泛、结构多样的活性天然产物，聚酮合酶（polyketide synthase， PKS）负责聚酮骨架的生物合成。细菌次级代谢中PKS广泛存在，不同类型的PKS在组成和生物合成机制上各不相同，从而产生截然不同的聚酮骨架。根据细菌PKS功能和生物合成途径的不同，可以将其分为Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型。PKS通常能与其他生物合成酶系杂合以产生结构更为复杂的天然产物。同时，不同类型PKS之间也可以形成多种内部杂合，产生更多样的聚酮骨架。本文总结和比较PKS间的内部杂合，包括Ⅰ型PKS内部杂合、Ⅰ型/Ⅱ型PKS杂合以及Ⅰ型/Ⅲ型PKS杂合，归纳各种杂合基因簇的形成方式及其杂合特征。通过比较杂合聚酮化合物的生物合成机制并讨论杂合聚酮工程化改造的进展，展望了多种潜在的聚酮杂合模式，合理假设存在合成过程相反的Ⅰ型/Ⅱ型PKS杂合模式，或随着化合物的挖掘发现迄今未报道的Ⅱ型/Ⅲ型PKS杂合模式等，指出可以充分和全面地利用细菌基因组信息，通过酶和基因的生物勘探，发现更多更特殊的PKS杂合化合物等一系列针对新颖聚酮化合物进行基因组挖掘的方向，同时也提出了工程化改造trans-AT PKS在cis-AT模块中实现不同寻常的骨架修饰等多种PKS的工程化改造设想，为后续PKS内部杂合基因簇挖掘和表征提供一些新思路。

聚酮化合物非天然延伸单元的生物合成与结构改造应用

张俊, 金诗雪, 云倩, 瞿旭东

2024, 5(3): 561-570. doi:10.12211/2096-8280.2023-093

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聚酮天然产物包括10 000多种具有广泛生物活性的分子，是获批临床药物中最著名的类别之一。已知活性先导化合物通常需要经过结构修饰改良其吸收、分布、代谢和排泄等特性，从而促进成药开发，但针对聚酮化合物的结构修饰极具挑战，需要应对聚酮骨架中大量的立体中心以及多个惰性碳原子，导致化学合成手段难以对聚酮骨架进行精准和高效的衍生化，因此，通过合成生物学方法实现其结构优化就成为了研究者们关注的热点。自然界中，绝大多数聚酮化合物主要由简单的乙酸盐和丙酸盐结构单元通过聚酮合酶组装而成，而少数存在的具有特殊结构单元的聚酮案例给了研究者以灵感——通过设置和引入非天然结构单元从而有选择性地高效改造聚酮结构。聚酮骨架的生物合成有赖于一个起始单元与多个延伸单元的组装，因此，通过人工设计延伸单元向聚酮引入预期结构被认为是精准高效改造聚酮的有力突破点。本文在此总结了近十年来报道的聚酮非天然延伸单元的三种重要的酶促合成方法，通过挖掘新颖的延伸单元合成酶并探索其底物宽泛性，或利用酶工程手段改造延伸单元合成酶的底物催化范围，获得了大量自然界不存在的延伸单元。此外，本文还归纳了利用非天然延伸单元对聚酮结构进行改造的案例，借助聚酮的天然合成途径或利用改造的合成途径达到预期目的。最后，作者讨论了该研究领域内存在的一些制约因素以及可优化的研究方向，包括聚酮合酶对非天然延伸单元的兼容性问题、非天然延伸单元的前体供给等。近年来，利用非天然延伸单元改造聚酮结构的研究兴趣和热度日益高涨，本文绘制了一份基于延伸单元改造聚酮结构研究的简明清晰的图谱，期望为加速聚酮类药物的高效开发打下坚实基础。

真菌源非核糖体肽类药物生物合成及代谢工程

陈锡玮, 张华然, 邹懿

2024, 5(3): 571-592. doi:10.12211/2096-8280.2023-080

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真菌源非核糖体肽类（NRP）药物因其活性优异、结构多样而备受关注。至今美国食品药品监督管理局（FDA）已批准了数十种真菌NRP药物，包括环孢菌素、头孢菌素和棘白菌素等重磅药物。这些NRP药物均由非核糖体肽合成酶（NRPS）催化形成，其多样化的结构域和模块数量决定了产物骨架的多样性，从而为天然源活性NRP的开发提供了广阔的空间。此外，骨架结构上的特殊后修饰过程往往为NRP药物提供了强效的药效基团，进一步扩充了NRP结构与活性的多样性。本文综述了真菌NRP药物的研究进展，主要涵盖药物活性、生物合成途径、酶学机理和代谢工程改造等。深入了解真菌NRP药物生物合成途径不仅有助于理解相关的酶学组装机制，还有望为新型真菌NRP药物及其衍生物的深度开发提供重要的指导和参考。

双嵌入家族抗肿瘤非核糖体肽的生物合成研究进展

施鑫杰, 杜艺岭

2024, 5(3): 593-611. doi:10.12211/2096-8280.2023-089

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双嵌入家族（bisintercalator）非核糖体肽是一类由放线菌产生的C2中心对称的环状肽类化合物，能够通过其结构中两个独特的发色基团插入到DNA分子中，因此具有良好的抗菌和抗肿瘤等生物活性。这些家族化合物的结构多样性主要源于芳香杂环、氨基酸种类和数量以及修饰基团的不同。这些结构差异不仅导致其抗菌和抗肿瘤活性的强度和选择性的不同，还赋予了它们抗真菌、抗疟、抗病毒等其他活性。本文总结了双嵌入家族非核糖体肽的结构与活性和生物合成途径，展望了其未来发展方向以及面对的挑战。双嵌入家族非核糖体肽的分子结构复杂，化学合成非常具有挑战性，微生物发酵是生产此家族化合物的主要方法。近年来，双嵌入非核糖体肽类家族的生物合成途径得到了较为系统的研究，该家族主要代表性分子的肽链骨架组装、起始单元的生物合成以及后修饰过程已被基本阐明。这些研究成果不仅揭示了一系列微生物次级代谢中新颖的生物合成酶家族和酶催化机理，也为通过合成生物技术对该家族分子进行分子结构创新提供了珍贵的生物催化组件。这些生物合成的理论知识将进一步推动这一具有前景的天然产物家族的精准发现与后续的药物开发研究。

放线菌聚酮类化合物生物合成体系重构研究进展

谢皇, 郑义蕾, 苏依婷, 阮静怡, 李永泉

2024, 5(3): 612-630. doi:10.12211/2096-8280.2023-087

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放线菌因其丰富的次级代谢产物而成为候选药物发掘的宝贵资源库，其蕴含的活性化合物包含聚酮类、非核糖体肽类、氨基糖苷类、萜类等，其中聚酮类化合物占比最大。大环内酯是聚酮类化合物的典型，常常被用作抗生素、抗肿瘤剂、免疫抑制剂、抗寄生虫剂等，具有重要的生物学意义。本文立足聚酮类大环内酯的生物合成过程，提出了从基因组重塑、调控通路重组、组合代谢工程及聚酮类化合物结构的衍生与多样化等多角度，实现放线菌聚酮类生物合成体系的优化，为工业规模生产聚酮类药物及其新型衍生物提供技术支撑。通过这种多维度的方法，结合最新的合成生物学使能技术，遵循绿色、环保、高效和可持续的策略，可以更有效地优化和增强放线菌中聚酮类化合物的生产，为未来药物的开发和生产提供新的可能性。

中药药效成分群的合成生物学研究进展

查文龙, 卜兰, 訾佳辰

2024, 5(3): 631-657. doi:10.12211/2096-8280.2023-082

摘要 ( 426 )

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中药是中华民族的文化瑰宝，也是我国在新药创制领域的重要驱动力。许多中药材来源于稀缺物种，其药效物质的规模化获取困难，是制约中药新药创制研究的重要瓶颈。合成生物学的出现和快速发展为解决这一瓶颈问题提供了新的途径。目前，中药药效物质的合成生物学研究在单个药效分子的生物制备方法上取得了重要进展。中药的药效主要源于多成分作用的叠加和协同，所以药效成分群是中药药效物质的主要形式，然而针对药效成分群的合成生物学研究鲜有报道。建立中药药效成分群合成生物技术的关键是精确调控组成分子的比例，从而产出优质药效成分群。本文首先总结了挥发油、总皂苷、总黄酮、总木脂素、总生物碱等重要类型中药药效成分群形成机制的研究进展。然后，重点以檀香挥发油为例，介绍如何通过酶工程和代谢工程的联合运用实现药效成分群成分比例和产量的双重优化。最后，对中药药效成分群合成生物学领域的未来研究重点进行了展望，包括：（1）加强中药药效成分群生物合成途径解析方面的研究，重点深入阐明复杂药效成分群的形成机制；（2）加强代谢优化手段方面的创新研究，重点揭示未知代谢调控机制并基于此发展创新调控策略；（3）加强酶工程方法学的创新研究，重点发展新型理性设计和定向进化的联用技术以及人工智能辅助的酶工程技术。

CRISPR/Cas9编辑系统在微生物天然产物研究中的应用

惠真, 唐啸宇

2024, 5(3): 658-671. doi:10.12211/2096-8280.2023-110

摘要 ( 428 )

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微生物作为天然产物的巨大宝库，一直以来都是研究人员挖掘和开发新的活性化合物的重要来源。目前，利用基因编辑工具发现、生物合成和代谢调控天然产物的研究方法受到该领域研究者的广泛关注。CRISPR/Cas9遗传编辑系统以其独特的灵活靶向优势克服了其他遗传编辑方法常见的对序列同源或位点限制，简化了实验步骤，提高了实验效率，促进了天然产物研究领域的发展。本文主要介绍CRISPR/Cas9系统在微生物天然产物发现、生物合成和工程改造方面的应用，分别从CRISPR/Cas9系统的发展、天然产物生物合成基因簇的克隆和遗传编辑、天然产物结构衍生化和代谢调节、沉默天然产物基因簇的激活这几个方面阐述CRISPR/Cas9系统在微生物天然产物研究领域的优势。最后，针对CRISPR/Cas9系统无法克服的重组效率和宿主适应性问题提供了可行的解决思路。相信随着合成生物学和信息技术的发展，越来越多的与CRISPR/Cas9系统相关的遗传操作工具和方法会被开发，将不断推动天然产物领域的发展进步。

CRISPR/Cas基因编辑及其新兴技术在丝状真菌研究中的系统应用

陈盈盈, 刘扬, 史俊杰, 马俊英, 鞠建华

2024, 5(3): 672-693. doi:10.12211/2096-8280.2023-097

摘要 ( 501 )

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丝状真菌（filamentous fungi）具有独特的形态和细胞构造，与人类健康和工农业生产息息相关，对这类生物资源的开发和利用高度依赖高效的基因编辑平台。然而，由于丝状真菌复杂多样的遗传背景，使用传统的基因编辑技术较难实现大范围的基因编辑，极大地妨碍了丝状真菌的遗传学研究。CRISPR/Cas（clustered regularly interspaced short palindromic repeat/CRISPR-associated protein）技术的出现，打破了这一困境，促进了不同种属和不同来源的丝状真菌的基因编辑，为丝状真菌的基础和应用研究带来了革命性的突破。本文简述了CRISPR/Cas系统的作用机理、分类及基于CRISPR的各种新型技术，归纳总结了丝状真菌中现有的CRISPR/Cas9系统功能组分、多种新兴CRISPR/Cas技术在丝状真菌中的应用现状以及海洋真菌中的CRISPR/Cas技术的应用情况。最后，对CRISPR/Cas系统在丝状真菌中应用进展缓慢、编辑效率低和脱靶效应等问题以及针对这些问题的潜在解决方法进行总结和展望，以期为不同类型的丝状真菌基因编辑平台的构建提供参考。

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