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当期目录

    2021年 第2卷 第1期    刊出日期:2021-02-28
    本期中英文目录
    2021, 2(1):  0. 
    摘要 ( 235 )   PDF (531KB) ( 274 )  
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    特约评述
    生物分子序列的人工智能设计
    王也, 王昊晨, 晏明皓, 胡冠华, 汪小我
    2021, 2(1):  1-14.  doi:10.12211/2096-8280.2020-074
    摘要 ( 2572 )   HTML ( 297)   PDF (2159KB) ( 2537 )  
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    合成生物学研究本着师法自然、改造自然及超越自然的理念,其核心是通过人工方式将基因元件优化改造和重新组合,以得到满足需要的人工生物系统。获取性能优异的生物元件是构建和控制人工生物系统的基础。近年来,人工生物分子在代谢工程和基因治疗等领域有着广泛应用。如何在广袤的分子序列空间中高效地搜索与设计具有特定生物功能的分子序列,是合成生物学所面临的重要科学问题。伴随着人工智能技术的快速发展,智能算法在复杂生物特征的挖掘与生物分子的设计中表现出巨大潜力。本文从利用深度学习技术发掘的复杂特征规律为指导,智能化地探索新药物分子、核酸序列和蛋白质序列空间的角度出发,重点分析了深度生成式模型在不同人工生物序列设计中的应用特点。在此基础上,结合小分子化合物、核酸和蛋白质等生物分子设计的应用案例,总结分析了针对人工生物分子序列设计的定向寻优策略。为了对智能算法设计的分子进行评估,系统分析了不同领域中不同角度序列设计评估方案的特点,展望了人工生物序列智能设计的发展,需要充分考虑生物系统具有多层次间调控高度耦合的复杂特性,从系统角度对不同层次的生物序列进行优化设计,从而推动人工生物系统的智能适配与优化。

    蛋白质计算设计:方法和应用展望
    操帆, 陈耀晞, 缪阳洋, 张璐, 刘海燕
    2021, 2(1):  15-32.  doi:10.12211/2096-8280.2020-067
    摘要 ( 2840 )   HTML ( 279)   PDF (2838KB) ( 1922 )  
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    蛋白质计算设计是指通过计算理性地确定蛋白质的氨基酸序列,实现预设的结构和功能。蛋白质计算设计已逐渐形成了一套系统的方法,得到越来越多的实验验证。这些方法既可用于从头设计蛋白,也可以用于既有蛋白的理性改造,具有广泛应用前景,是合成生物学的重要使能技术之一。本文简要回顾蛋白质计算设计方法的历史,并从蛋白质能量计算方法、氨基酸序列自动优化、从头设计主链结构、设计新的分子间识别界面以及负设计等方面介绍蛋白质计算设计的基本方法和思路,还举例讨论了提高结构稳定性、构造新的分子界面等设计方法在酶、疫苗、自组装蛋白质材料等领域的应用,最后分析了蛋白质计算设计方法设计精度不足、难刻画极性相互作用的缺点以及需要考虑非水溶剂环境、界面设计优化等亟待解决的问题,展望了蛋白质计算设计方法未来在合成生物学领域如生物感受器、逻辑门设计等,医学领域如抗体、疫苗设计等的应用前景。

    从药物多肽到蛋白质全合成:酶促拼接的方法原理与前沿应用
    杨新宇, 朱彤, 李瑞峰, 吴边
    2021, 2(1):  33-45.  doi:10.12211/2096-8280.2020-064
    摘要 ( 2117 )   HTML ( 136)   PDF (3383KB) ( 2070 )  
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    蛋白质是生命活动的基础功能元件,其化学合成与定点修饰已成为合成生物学领域探索复杂生物大分子“结构-功能”关系的重要前沿方向。近年来,以多肽固相合成与特异性拼接为核心的蛋白质合成和修饰技术蓬勃发展,打破了生命合成系统仅能使用天然及少数非天然氨基酸的瓶颈,为制备含有数百个氨基酸残基的非天然蛋白质提供了技术平台,让原子水平的蛋白质人工设计成为现实。作为一类广受关注的多肽拼接策略,基于天然或人工改造多肽连接酶的技术方法不仅在基础研究领域拓展了人们对蛋白质这一生命核心元件的理解,还在工业领域崭露头角,被应用于多种多肽类药物的生产。针对蛋白质合成领域中酶促多肽拼接技术平台,本文介绍了Sortase A转肽酶、Butelase 1转肽酶以及Subtilisin人工连接酶的来源以及催化过程,探讨了各自的优势以及局限性,并综述了三种酶在蛋白质修饰、蛋白质合成、多肽药物环化等方面的应用。通过计算机辅助设计、定向进化等技术对转肽酶、连接酶进行改造来提升其在底物谱、催化活性等方面的特性,将化学方法与酶促方法联用来建立多样的生物大分子从头设计与合成路线是目前的主要发展趋势。

    合成生物学在蛋白质功能材料领域的研究进展
    王盼, 朱晨辉, 赵婧, 范代娣
    2021, 2(1):  46-58.  doi:10.12211/2096-8280.2020-061
    摘要 ( 1510 )   HTML ( 145)   PDF (2372KB) ( 1592 )  
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    蛋白质功能材料具有良好的生物相容性、可降解性和多功能性,在医药、军事和纺织等领域应用价值巨大。然而,材料蛋白具有分子量大、高频氨基酸多和翻译后修饰特殊等独特性,导致其在人工细胞合成中存在表达率低、各功能元件与底盘细胞适配性差、结构及功效不稳定等瓶颈,严重限制了这些蛋白的高效生产与应用。掀起第三次生物技术革命的合成生物学技术,以“基因调控,工程设计”为核心,可用于产品的精准化设计与高效合成,实现人类对可持续发展工业模式的期待。本文介绍了蛋白质功能材料的应用及发展,以蛋白高效合成及功能需求为导向,从蛋白分子的定向设计、细胞工厂构建与适配调控以及蛋白材料加工应用等方面阐述蛋白质功能材料的合成策略,以实现其功能定向强化及工业化生产。目前以合成生物学的科学理念为指导,对生命体进行不断改造与优化,以实现细胞工厂定向合成蛋白,结合理性设计的材料模块,赋予蛋白质在生产过程的智能可控以及性能的更新升级是研究的热点。展望未来,讨论了蛋白质功能材料在面向产业应用过程中需要克服的挑战,为性能优异的蛋白质功能材料广泛应用提供可能。

    运动发酵单胞菌底盘细胞研究现状及展望
    杨永富, 耿碧男, 宋皓月, 何桥宁, 何明雄, 鲍杰, 白凤武, 杨世辉
    2021, 2(1):  59-90.  doi:10.12211/2096-8280.2020-071
    摘要 ( 2508 )   HTML ( 204)   PDF (4923KB) ( 2307 )  
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    运动发酵单胞菌(Zymomonas mobilis)是目前已知唯一能够在厌氧条件下利用Entner-Doudoroff(ED)途径代谢葡萄糖、果糖和蔗糖产乙醇的革兰氏阴性细菌,具有乙醇发酵速率高和对糖表观收率高、乙醇耐受性好及生物安全(generally regarded as safe,GRAS)等特点。基于合成生物学方法和代谢工程改造,可以作为纤维素乙醇及其他生物基产品生物炼制的细胞工厂。本文综述了运动发酵单胞菌独特的生理特点及其作为细胞工厂在不同领域的应用,重点介绍了构建运动发酵单胞菌作为底盘细胞,实现工业产品规模化经济生产涉及的系统生物学、合成生物学及代谢工程改造相关方法、技术与工具等方面的进展及瓶颈。同时探讨了持续开发、完善、应用高效精准的基因编辑技术、代谢途径精准时空调控方法及高通量自动筛选检测手段,在运动发酵单胞菌基因组精简优化以及生物固碳与固氮等方面取得的突破,推动合成生物学理论研究和实践应用的发展。

    底盘-回路耦合:合成基因回路设计新挑战
    储攀, 朱静雯, 黄文琦, 刘陈立, 傅雄飞
    2021, 2(1):  91-105.  doi:10.12211/2096-8280.2020-046
    摘要 ( 1660 )   HTML ( 150)   PDF (2721KB) ( 1391 )  
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    随着合成生物学研究领域的发展以及对人工生命系统设计复杂程度的需求增加,合成基因回路设计呈现复杂化、规模化的发展趋势,导致合成基因回路行为变得难以预测。传统的基因回路设计框架注重回路内部元件作用关系的刻画和元件自身性能的参数调试,通过大量的试错,使回路功能达到次优化。近年来大量的工作表明,基因回路和底盘细胞存在难以避免的耦合:合成回路的基因表达受底盘细胞的资源调配机制调控,而合成基因回路的表达消耗底盘细胞的资源。这种相互作用往往导致底盘细胞生理状态的改变并影响回路功能。因此,将底盘细胞生理参数纳入到基因回路的设计框架中将有望提高基因回路设计的可预测性,提高理性设计能力。面对底盘-回路耦合带来的设计挑战,近年来,涌现出了大量基因回路正交化、模块化的设计思路,成功减弱或规避耦合效应。本文回顾了近年来微生物细胞生理与基因回路的相互作用机制研究的进展;进一步介绍了两类生物物理模型的建立思路,展现物理模型如何帮助我们理解、预测和评估底盘-回路耦合带来的效应;总结了模块化和正交化的设计范式,展现了它们对解决底盘-回路耦合效应的潜力。随着基因“读-改-写”能力提升,以及自动化实验的大规模应用,未来基因线路的设计应当着重于以下几个方面:①高质量元件挖掘;②高质量定量数据刻画;③多维度组学数据的整合,全面评估底盘细胞-基因线路作用程度;④精准的模型预测框架建立。

    CRISPR基因编辑技术在微生物合成生物学领域的研究进展
    李洋, 申晓林, 孙新晓, 袁其朋, 闫亚军, 王佳
    2021, 2(1):  106-120.  doi:10.12211/2096-8280.2020-039
    摘要 ( 3651 )   HTML ( 362)   PDF (2241KB) ( 3958 )  
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    微生物合成生物学是一门新兴的交叉学科,其主要目的是通过改造或创制微生物细胞,使微生物具有特定的生理功能或生产目标产物,因此需要高效、快速、精准的基因操作工具。CRISPR技术是一种成本低、操作简便、效率高、功能多样的基因编辑技术,近年来被广泛应用于合成生物学、代谢工程和医学研究等领域,极大地促进了这些领域的发展。本文简述了CRISPR基因编辑技术的发展历史及其作用机制,重点介绍了近年来CRISPR/Cas9技术在微生物合成生物学领域研究和应用的进展,列举了CRISPR/Cas9技术在微生物合成生物学中生产目标产品的研究,总结了由CRISPR/Cas9技术衍生出的CRISPR/Cas12a、CRISPR/Cas13等技术在微生物合成生物学领域的研究及应用,提出了CRISPR基因编辑技术现存的PAM依赖性、脱靶效应、安全性和应用广泛性等问题,最后展望了该技术在构建高效微生物细胞工厂生产高附加值化合物的发展前景和创造更多适合生产高附加值产品的底盘生物的研究方向。

    遗传改造微生物制造食品和饲料的监管要求及欧盟授权案例分析
    魏笑莲, 钱智玲, 陈巧巧, 于洪巍
    2021, 2(1):  121-133.  doi:10.12211/2096-8280.2020-079
    摘要 ( 1018 )   HTML ( 65)   PDF (1648KB) ( 916 )  
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    随着现代遗传改造技术的发展,以基因重组、基因编辑、合成生物学等技术为代表的新兴生物技术为食品产业颠覆性变革奠定了重要基础。遗传改造微生物在食品领域的应用越来越广泛,遗传改造微生物发酵生产的产品在产业化过程中必须考虑各国监管法规的要求。不同国家历史文化背景、技术水平和公众对转基因食品的认知程度不同,对遗传改造微生物生产食品的监管也存在着截然不同的做法。本文介绍了欧盟、美国和中国对转基因食品的不同定义,并概述三者对于转基因食品的监管要求。以监管要求最为严格的欧盟为例,论述了欧盟的转基因食品监管体系及欧盟对遗传改造微生物发酵生产的食品、饲料的授权要求。以大肠杆菌为例,对欧盟遗传改造微生物发酵生产的产品授权实例进行分析汇总,并提出了遗传改造微生物发酵生产的食品和饲料在欧盟申请授权中的注意事项。

    研究论文
    新型克隆挑取机器人设计与实验研究
    朱伟, 赵文亮, 何凯
    2021, 2(1):  134-144.  doi:10.12211/2096-8280.2020-059
    摘要 ( 953 )   HTML ( 63)   PDF (4697KB) ( 902 )  
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    克隆挑取主要运用于基因测序、蛋白质表达和高通量筛选等领域。当前克隆挑取任务主要由手工完成,随着科研院所以及医药公司对克隆挑取这项任务需求的爆发式增长,低效率的人工挑取已满足不了市场需求。与人工相比,机器人在挑取效率和精度上均得到了显著提升。基于传统克隆挑取机器人加工成本高、挑取周期长和消毒不彻底等因素,本文设计了一种新型克隆挑取机器人,采用气缸驱动夹取机构,在夹取机构中运用气爪来抓取一次性挑针的方法实现克隆挑取操作。搭建了一套基于工控机运动控制、HexSight菌落识别及定位的嵌入式集成系统,并通过对大肠杆菌克隆的挑取进行了实验验证。结果表明控制系统可以实现对菌落的识别与定位,定位精度为0.03 mm,各气缸、气爪可以精确挑取指定菌落并接种到96孔板中,证明了一次性挑针挑取方式的可行性。