合成生物学

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2021, 2(6): 0.

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化学品绿色制造的合成生物学

杨琛, 袁其朋, 申晓林, 刘子鹤, 谭天伟

2021, 2(6): 851-853. doi:10.12211/2096-8280.2021-106

摘要 ( 1285 )

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基于二氧化碳的生物制造：从基础研究到工业应用的挑战

任杰, 曾安平

2021, 2(6): 854-862. doi:10.12211/2096-8280.2021-086

摘要 ( 1909 )

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在过去的几十年里，人们在二氧化碳（CO₂）捕获和利用方面做出了巨大的努力，但是通过生物技术大规模利用CO₂还缺乏市场竞争力，迫切需要新的方案和技术。谭天伟和Jens Nielsen的团队（刘子鹤等，2020）最近回顾了第三代（3G）生物炼制技术中生物固定CO₂方面的进展和挑战，对原材料、碳固定途径和所涉及的关键因素、能源供应和它们将二氧化碳同化为生物质的效率，以及随后基于3G的产品进行了出色的总结和探讨。该文还介绍了3G生物炼制的前景，指出了存在的挑战，并为未来的发展提供了前瞻性的建议。文章也讨论了整合多种碳固定途径和来自化学、生物和过程工程的技术以实现CO₂闭环固定和利用的机会和挑战。除了技术方面，文章还强调有必要进一步增加社会、政治和经济激励措施。本评论简要介绍刘子鹤等综述文章的主要内容，并进一步讨论了基于CO₂的生物制造从基础研究到工业应用的几个值得关注的问题：①在原子和分子水平上对碳碳键生成的机理进行更深入的基础和定量研究，以显著提高固碳途径的关键酶和代谢模块的效率；②在代谢途径及细胞水平上，对固碳反应与代谢网络的相互作用进行系统的定量研究；③在生物炼制的意义上，将物理、化学和电化学CO₂捕获和转化方法与生物过程相结合，同时考虑产品回收的下游处理；④从工业应用的角度来看，基于自养合成的生物制造存在多个技术瓶颈和经济限制，这些问题短期很难解决，混合营养生物合成（使用CO₂和混合碳源）是一个实用的解决方案；⑤大多数CO₂固定途径及其产品仍处于“概念验证”阶段，需要更多的工程研究来实现从“0到1”到“1到100”的技术需求，从而真正为碳中和做出贡献。

基于合成生物技术构建高效生物制造系统的研究进展

张晓龙, 王晨芸, 刘延峰, 李江华, 刘龙, 堵国成

2021, 2(6): 863-875. doi:10.12211/2096-8280.2021-015

摘要 ( 1879 )

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基于合成生物技术构建绿色高效的生物制造系统是实现可持续化发展的重要途径，该技术的发展应用有望为食品、能源、医药、化工以及畜牧养殖等行业带来革命性的技术变革。本文针对基于合成生物技术构建高效生物制造系统进行系统性的总结与讨论。首先概述了代谢工程、酶工程、辅助系统优化以及发酵过程控制等技术的研究进展；其次，着重对比总结了大肠杆菌、芽孢杆菌属、谷氨棒酸杆菌以及酵母属等典型模式宿主的代谢特性，探究了各微生物制造系统的适用范围。最后，对合成生物技术在构建高效生物制造系统领域中的应用前景进行了展望。精细多元的代谢工程技术、高效简便的酶工程策略以及数字化的微生物系统将是促进高效生物制造系统构建的新引擎与新动力。

微生物共培养生产化学品的研究进展

李向来, 申晓林, 王佳, 袁其朋, 孙新晓

2021, 2(6): 876-885. doi:10.12211/2096-8280.2020-053

摘要 ( 1545 )

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生物合成已成为化学品绿色制造的重要方式。传统上，微生物合成化学品以单菌株培养为主。然而，单培养经常存在引入复杂途径造成沉重代谢负担、细胞微环境无法满足所有酶的功能性表达以及不同途径模块之间相互干扰等问题。借鉴自然界中普遍存在的共生现象，研究者开发了共培养技术，通过在同一体系中培养两种或多种细胞，以充分模拟自然共生环境，实现不同物种之间能量、物质及信号的交流，达到劳动分工以及代谢分区的目的。该技术在减轻宿主代谢负担、提供适宜的酶催化环境以及底物共利用方面表现出突出优势。不过作为一种新兴技术，微生物共培养技术在菌群稳定性、物种兼容性以及菌群比例调控等方面还存在一些挑战。本文列举了近年来微生物共培养划分长途径减轻代谢负担以及利用复杂、混合、非常规底物生产化学品和扩大化学品多样性的成功案例，总结了通过群体感应调控菌群比例以及通过计算机模拟工具预测菌群动态变化的研究进展，并对设计复杂稳定可控的共培养体系在高效生产化学品方面的应用前景和挑战进行了讨论。共培养技术有望成为合成复杂化学品的重要策略，并推动合成生物学的发展。

化学品体外生物合成途径设计、元件组装和应用

万逸尘, 许孔亮, 郑仁朝, 郑裕国

2021, 2(6): 886-901. doi:10.12211/2096-8280.2021-019

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随着合成生物技术的发展，体外生物合成逐渐成为化学品合成的重要方式之一，具有环境友好、催化效率高、原子经济性好、可控性强等优点。途径设计是构建整个体外生物合成系统的关键所在，本文分析总结了体外生物合成中应遵循的两个重要原则，包括原子经济性原则和能量最优原则。利用生物大分子将酶元件组装构建成多酶复合体，可提高体外生物合成的反应速率、减少副反应的发生，本文介绍了用于酶元件组装的3类常见生物大分子，包括连接肽、蛋白支架、DNA等。通过近年来体外生物合成在大宗化学品（糖类化学品、有机酸类化学品以及醇类化学品等）生产中的应用案例的介绍，展示了体外生物合成在化学品合成中的应用前景。随着体外生物合成设计能力的不断提高，体外生物合成的途径设计将朝着智能化、高效化发展，化学品体外生物合成的效率也将逐步提高，有望涵盖所有化学品的生物合成，成为未来化学品合成的主要方式之一。

人工代谢途径合成有机醇有机酸的研究进展

曹晨凯, 李佳隆, 张科春

2021, 2(6): 902-919. doi:10.12211/2096-8280.2021-049

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有机酸有机醇不仅是食品、化工、医药领域的原料，更是一类重要的生物基燃料，相比于传统的石油基燃料，具有原料可再生，生产过程清洁的特点，是应对能源危机、环境污染问题的有效对策。传统的代谢工程方法是通过在微生物中过表达产物相关的特异性酶实现的，应用时常有发酵原料单一，代谢效率不高，产物种类受限等问题。筛选并重新组合不同来源的酶来构建人工代谢途径是一个有效的解决方案，同时也是代谢工程方法发展的一个重要趋势。本文综述了近年来构建人工代谢途径生产有机酸有机醇取得的突破与进展，具体阐述了5种创新生物合成途径（一碳化合物同化途径、非磷酸化途径、酮酸途径、β-氧化逆循环途径和聚酮化合物途径）的相关机理，为未来构建低成本、高效、产物多样化的有机酸有机醇生物合成平台提供了可能。

合成生物技术驱动天然的真核油脂细胞工厂开发

汪庆卓, 宋萍, 黄和

2021, 2(6): 920-941. doi:10.12211/2096-8280.2020-090

摘要 ( 1997 )

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油脂是重要的工业原料，也是人类生存的三大营养素之一。为避免因国际环境变化导致外部资源进口遭到封锁，我国亟需建设、补充和完善油脂供给的新方式。以丰富、廉价的生物质原料替代化石原料生产食用油脂和功能性油脂，在保障国家能源安全、粮食安全方面意义重大。细菌、酵母、霉菌、微藻等多种微生物具有利用葡萄糖、木质纤维素、淀粉、甘油甚至一碳化合物等原料合成脂肪酸的能力。由于微生物，特别是产油真菌相比产油植物和动物具有生产周期短、易于大规模生产、占地少、受天气影响小、原料来源丰富等优势，近年来备受学术界和产业界重视。然而，如何获取生产效率高且鲁棒性强的微生物油脂细胞工厂，仍然面临着使能工具有限、油脂产量不高、油脂组分难以控制等诸多挑战。近年来，合成生物学技术的发展为本领域的研究提供了新的资源、工具和思路。使得产油微生物研究在遗传操作工具创制、代谢途径改造以及高附加值产品开发等方面不断获得突破。本文聚焦于真核油脂细胞工厂的开发，从天然产油底盘菌株的基因元件、遗传转化方法、基因编辑工具的开发，油脂细胞工厂代谢途径的重构/调试以及向高附加值脂质化学品方向的升级等方面，系统总结了合成生物技术驱动油脂细胞工厂开发的研究进展，可为后续研究提供借鉴。

甾体化合物绿色生物制造：从生物转化到微生物从头合成

熊亮斌, 宋璐, 赵云秋, 刘坤, 刘勇军, 王风清, 魏东芝

2021, 2(6): 942-963. doi:10.12211/2096-8280.2021-061

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甾体化合物（简称甾体）分布广泛、功能卓越，在机体生长、物种繁育以及代谢调控等方面，发挥着难以取代的生理功能。因此，天然甾体及其衍生物被广泛用于生殖健康、内分泌调控等领域，是器官移植、重症感染等许多危重疾病的“刚需药”和“救命药”。甾体结构复杂、构型精巧，很难通过化学全合成来生产，当前主要以天然甾体皂素或甾醇为原料，通过化学与生物转化相结合的半合成法获得。然而，甾体药物的生产路线长、工艺复杂、收率低，涉及大量有毒有害试剂和重金属催化剂的使用，污水废渣排放量大、处理难度高，总体成本居高不下。为改变此局面，推动产业的转型升级，大力开发绿色生物制造技术是行业健康发展的大势所趋。当前，甾体制药工业正处于以生物催化转化取代化学合成的产业升级阶段，随着高效酶和细胞转化的成功应用，传统的甾体生产模式正发生着深刻变化。在此基础上，若能进一步利用合成生物学技术，创建可高效从头合成甾体的微生物细胞工厂，则将彻底改变甾体制药的工业模式，切实实现甾体药物的绿色制造。近年来，已有利用微生物从头合成部分甾体化合物的报道，然而由于甾体的天然合成机制异常复杂，如何实现细胞工厂的高效生产，仍是目前面临的主要挑战。本文从甾体药物生产方式的演变出发，系统综述了甾体生物催化转化和从头合成的最新进展，重点阐述了甾体生物催化转化酶的挖掘及改造、微生物代谢转化甾醇机制的解析及转化细胞工厂的开发、微生物从头合成甾体人工路线的创建三部分内容，以期对甾体药物绿色生物制造的现状和趋势做出合理的总结与展望。

大肠杆菌生产饲用氨基酸的研究进展

郭亮, 高聪, 柳亚迪, 陈修来, 刘立明

2021, 2(6): 964-981. doi:10.12211/2096-8280.2021-042

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随着畜牧业的快速发展，人们对畜牧饲料蛋白的需求日益剧增。由于人们对食品安全意识的增强，迫切需要开发安全、高效、可持续动物饲料蛋白的供应途径。由于氨基酸是组成蛋白质的基本单元，所以在饲料中添加氨基酸可以替代饲料中的蛋白质，为动物细胞生长发育提供足够的营养。因此，饲用氨基酸作为动物饲料食品添加剂被广泛应用，具有广阔的市场应用前景。利用合成生物学技术，工程化改造大肠杆菌，构建的细胞工厂，以生物质为原料可绿色高效合成饲用氨基酸，而且其具有原料可再生、成本低廉、反应条件温和、环境污染小等优点，为解决动植物提取和化学炼制引起的环境污染问题提供了一种有效解决方案。本文针对饲用氨基酸（赖氨酸、甲硫氨酸、色氨酸、苏氨酸、缬氨酸和精氨酸）的生物合成途径，介绍了大肠杆菌合成饲用氨基酸的生产瓶颈，并从饲用氨基酸大肠杆菌细胞工厂的构建与优化，综述了利用合成生物学技术改造大肠杆菌细胞工厂合成饲用氨基酸的研究现状。提升饲用氨基酸的生产技术水平、提高大肠杆菌细胞的鲁棒性和增强大肠杆菌细胞对不利环境的耐受能力，可以提升饲用氨基酸发酵性能，简化发酵过程控制，降低饲用氨基酸的生产成本，是未来饲用氨基酸生产菌株工程化改造的方向。

芳香族氨基酸及其衍生物的细胞工厂构建策略

孙薇, 丁冬芹, 柏丹阳, 朱亚如, 解晓彤, 张大伟

2021, 2(6): 982-999. doi:10.12211/2096-8280.2021-002

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芳香族氨基酸及其衍生物由于其特定的生理活性，已广泛应用于医药、食品、饲料和化工等行业。利用重组微生物发酵生产芳香族氨基酸及其衍生物是满足全球日益增长需求的有效途径。通过将代谢工程策略与合成生物学、系统生物学和生物工程的发展相结合，在菌株的改造及优化方面取得了显著的进展。然而，合成芳香族氨基酸及其衍生物的代谢途径长且调控机制复杂，通过简单的代谢途径改造难以大幅提高产量，因此，近年来出现了很多相关的改造方法，为克服代谢途径中的限速问题提供了很好的借鉴意义。本文回顾和比较了最近在芳香族氨基酸及其衍生物合成方面应用的成熟技术和策略，包括常用的代谢途径改造策略（如增加前体供给、解除关键酶和阻遏蛋白的反馈抑制和阻遏抑制、改造转运系统、全局调节系统）以及菌株生长与生产产品耦联和菌株构建方法（如基于生物传感器的高通量筛选以及对培养基和培养条件的优化等），未来相关前沿技术如计算机辅助途径酶改造技术和筛选高产菌株的定向进化技术将助力芳香族氨基酸及其衍生物高产菌株的构建。

5-氨基乙酰丙酸生物合成技术的发展及展望

陈久洲, 王钰, 蒲伟, 郑平, 孙际宾

2021, 2(6): 1000-1016. doi:10.12211/2096-8280.2021-010

摘要 ( 2291 )

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5-氨基乙酰丙酸（5-ALA）是生物体内天然存在的一种功能性非蛋白质氨基酸，在医药保健和农牧领域具有重要的应用价值。尽管化学合成技术率先打通了5-ALA的制备路线，但工艺的复杂性和高成本问题，限制了其生产规模和应用推广。随着生物技术的兴起，生物合成作为一种绿色替代技术成为解决上述问题的突破口。本文回顾了近50年来5-ALA生物合成技术的发展历程，综述了5-ALA生物合成的3种主要策略，即天然菌株诱变筛选、利用重组外源C₄途径的工程菌株催化合成以及基于代谢工程的高效细胞工厂构建，总结了每种策略的技术特点和主要问题，重点介绍了代谢工程改造策略和合成生物技术在5-ALA微生物细胞工厂开发中的应用和研究进展。在此基础上，本文进一步分析了限制5-ALA生物合成的瓶颈，阐述了血红素合成代谢的复杂调控作用和多底物的协同供给在5-ALA生物合成中的重要作用，并从新靶点、新底盘和新技术策略的角度，对合成生物学时代5-ALA生物合成技术未来的发展进行了展望。

基于化学品生物合成的嗜甲烷菌人工细胞构建及应用进展

郭树奇, 焦子悦, 费强

2021, 2(6): 1017-1029. doi:10.12211/2096-8280.2021-011

摘要 ( 1286 )

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由于来源广泛且储量丰富，甲烷被认为是极具应用潜力的下一代生物碳源。嗜甲烷菌是一种分离自富含甲烷环境中的革兰氏阴性细菌，其体内含有独特的甲烷单加氧酶能够让这类微生物以甲烷为唯一碳源和能源进行生长、代谢与产物合成。作为一种重要的工业微生物，嗜甲烷菌在甲烷生物转化利用、温室气体减排和“碳中和”策略开发方面具有重要意义。近年来，随着嗜甲烷菌基因编辑方法、代谢路径调控、生物元件挖掘等菌种构建工具和策略的不断开发，嗜甲烷菌人工细胞可高效转化甲烷生物合成多种大宗化学品和生物燃料。本文围绕遗传改造工具、甲烷碳流调控、异源途径表达和代谢节点累积等方面的研究进展，概述了构建嗜甲烷菌人工细胞的方法和提高甲烷同化效率的策略。同时介绍了基因组学、转录组学、代谢组学等组学研究方法在调控嗜甲烷菌底盘碳代谢流向和通量中的应用。最后，结合生物转化甲烷合成酸类、萜类、醇类等化学品的研究，分析并展望了嗜甲烷菌工业化应用所面临的挑战和机遇。

2-苯乙醇生物合成的研究进展

严伟, 高豪, 蒋羽佳, 钱秀娟, 周杰, 董维亮, 章文明, 信丰学, 姜岷

2021, 2(6): 1030-1045. doi:10.12211/2096-8280.2020-096

摘要 ( 1737 )

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2-苯乙醇（2-PE）是一种具有玫瑰香味的重要香料化合物，广泛应用于化妆品、香水、食品等行业。传统的2-PE生产主要是从植物原料中提取或化学合成。然而，这些方法无法满足消费者对天然香料日益增长的需求。以发酵法或酶法生产的L-苯丙氨酸为前体，利用酵母细胞将其转化为2-PE，产品既符合环境友好的要求，又满足“天然”产品的定义，可以取代从玫瑰或其他植物精油中提取的天然2-PE。因此，生物法合成2-PE已经引起人们的广泛关注。本文综述了生物法合成2-PE的现状和发展前景，指出相对于传统的化学合成和天然植物提取，生物转化比较具有优越性。并对2-PE的合成途径、全局调控机制、提高2-PE产量的策略以及农工废弃物作为原料的利用进行了系统的论述。此外，本文还讨论了原位产物分离技术在2-PE生物合成中的应用。

在大肠杆菌中从头生物合成3-苯丙醇

高虎涛, 王佳, 孙新晓, 申晓林, 袁其朋

2021, 2(6): 1046-1060. doi:10.12211/2096-8280.2021-098

摘要 ( 1238 )

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3-苯丙醇是一种具有芳香味的高价值香料，在医药、化妆品、食品等领域有广泛用途，是生产多种药品和化学品的重要前体。其目前的生产方法主要依赖于植物提取和化学合成，存在产物得率低、生产周期长和环境不友好等缺点。为解决这些问题，构建微生物细胞工厂利用可再生资源合成3-苯丙醇具有重要的意义。本研究通过将目标化合物与微生物自身代谢网络建立联系，基于底物或中间体与产物的结构类似性以及化合物间的基团转移关系，设计并构建了两条不同的3-苯丙醇的人工生物合成途径。其中，依赖羧酸还原酶的苯丙醇生物合成途径具有较高的生产效率。在大肠杆菌中实现了以甘油为碳源，从头生物合成3-苯丙醇，产量达91 mg/L。通过消除限速步骤，增加莽草酸途径碳通量以及敲除竞争途径等代谢工程策略的实施，将苯丙醇的产量提高到了841 mg/L，较初始菌株产量提高了9.2倍，为苯丙醇的绿色、可持续、大规模生产提供了基础。

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