合成生物学

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2022, 3(2): 0.

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纳米合成生物学：融合创新的新维度

李峰, 张先恩

2022, 3(2): 253-255. doi:10.12211/2096-8280.2022-021

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蛋白质组装体辅助的酶固定：精准构建有机相高效生物催化剂

翟婷婷, 顾宏周, 樊春海

2022, 3(2): 256-259. doi:10.12211/2096-8280.2022-015

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酶作为一类高效的生物催化剂，是化学工业生产中的主要驱动力之一，被广泛用于精细化工、食品加工和医药生产等多个领域。然而，酶的三维活性结构极易被有机溶剂破坏，严重阻碍了其在含有机溶剂的工业生产中的应用。如何保持有机溶剂催化反应体系中的酶活性，是有机相工业生产中亟待解决的问题。酶的固定化被认为是保留酶稳定性的有效手段之一。近期，张先恩和门冬团队利用具有自组装特性的酵母朊蛋白Sup35为基质，构建了一种兼具亲疏水复合界面结构的Januvia转氨酶（JTA）纳米线。JTA纳米线在多种有机溶剂体系中呈现出优异的催化活性，且具有良好的热稳定性和pH稳定性。该工作为有机体系中的酶催化提供了一种优异的酶固定策略，拓宽了酶催化在有机相工业生产中的应用前景。

合成纳米生物学——合成生物学与纳米生物学的交叉前沿

冯晴晴, 张天鲛, 赵潇, 聂广军

2022, 3(2): 260-278. doi:10.12211/2096-8280.2021-035

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近年来，纳米材料因独特的粒径效应、比表面积大、表面易修饰等优点被广泛应用于生物学研究领域。作为生物学中的重要新兴学科，合成生物学与纳米生物学的交叉研究是科学发展的必然结果，推动产生了一个全新的研究领域——合成纳米生物学：一方面，利用合成生物学的技术获取具有特殊生物功能的生物源纳米材料，形成以生物技术驱动的纳米材料合成理论；另一方面，利用纳米材料对生物体进行功能强化或者生命活动模拟，拓展合成生物学的工程化设计构建理念。本文根据本领域的最新进展，将合成纳米生物学分为基于基因工程化改造生物源纳米材料的“仿生命体”研究、基于纳米材料功能强化的杂合生物系统的“半生命体”研究和基于纳米材料模拟生命活动的“类生命体”研究三个细分领域。在此基础上，重点介绍了仿生细胞膜纳米颗粒、外泌体、细菌外膜囊泡、病毒样颗粒和细菌生物被膜等生物源纳米材料的改造及功能研究，以及纳米人工杂合细菌和细胞、人工光合系统的构建与应用。同时也介绍了纳米材料元件组装的纳米类酶、人工抗原递呈细胞、运动纳米机器人、DNA纳米机器人等仿生人工合成生物的最新研究进展。最后展望了纳米技术与合成生物学交叉领域的发展前景，分析了合成纳米生物学在肿瘤治疗、环境修复、能源工程等方面的应用潜力；剖析了当前“活细胞疗法”的优势与临床转化的局限性；对智能化药物输运平台的未来发展空间进行了展望。

合成生物学与纳米生物学的交叉融合及其在生物医药领域的应用

郑涵奇, 吴晴, 李洪军, 顾臻

2022, 3(2): 279-301. doi:10.12211/2096-8280.2022-008

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合成生物学与纳米生物学的交叉融合业已成为促进生物技术与生物医药领域发展的重要方向之一。利用合成生物学技术可以帮助生物源性纳米材料创造特殊的结构与功能，驱动纳米生物学的发展。纳米技术的应用则可助力基因线路递送，提升基于合成生物学的生产效率；参与介导基因调控，拓展合成生物学技术的应用场景。合成生物学和纳米生物学的融合可以构建出纳米级功能模块和纳米人工杂合系统，增强改造后体系的功能。本文将着重介绍近期合成生物学和纳米生物学交叉融合的相关研究进展，从纳米技术为合成生物学的发展赋能、合成生物学成为助力纳米技术应用的新引擎以及合成生物学和纳米生物学融合发展这三个角度，着重阐述该领域近期的重点工作，剖析并展望相关技术在基因编辑、药物递送以及医学成像等生物医药领域的应用和前景。未来，合成生物学和纳米生物学的交叉融合可能朝着模块化、标准化、仿生化、功能集成化和智能化的方向进一步发展，为生物医药领域带来新的突破。

DNA纳米技术与合成生物学

施茜, 吴园园, 杨洋

2022, 3(2): 302-319. doi:10.12211/2096-8280.2021-063

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合成生物学突破了经典生物学“格物致知”的研究范式，开启了“建物致知”“建物致用”的研究时代。合成生物学是以系统生物学为基础，结合工程学设计，运用现代生物学技术方法，通过构建新的生物体系以揭示生命规律和开发颠覆性技术的交叉学科。以DNA为主要建筑材料进行纳米尺度结构自组装的DNA纳米技术，具有高度可设计性、精确可寻址性、生物亲和性、模块化组装等独特优势，已经成为合成生物学重要的支持技术。本文介绍了利用DNA纳米结构实现核酸、蛋白质、磷脂等生物大分子的有序装配；构建仿生细胞元件（例如核孔、人工膜通道、网格蛋白），生物过程（例如膜融合、脂质转移、成管过程）和生化体系（例如RNA挤出纳米工厂、体外病毒衣壳蛋白合成和凝血系统）；及其在药物递送、肿瘤治疗等领域的应用。此外，未来的研究有望通过DNA纳米结构来更好地合成、模拟和调节天然生物体系。例如，如何一定程度恢复和利用DNA纳米结构携载遗传信息的能力；如何提高结构设计复杂性的同时，兼顾人工体系的简单性和生产的高效性；如何扩大生产规模，降低成本；如何在细胞中生产结构并组装。同时，临床应用层面仍有许多亟待解决的问题，比如增加药物的搭载效率，增强结构的靶向性，维持机体中结构稳定性，以及通过修饰进行免疫治疗。DNA纳米技术在合成生物学具有广泛的应用前景，将有助于认识生命本质、模拟生命过程、建立人工体系、开发改变未来的技术。

合成生物纳米酶

刘奇奇, 王春玉, 齐天翊, 朱明盛, 黄兴禄

2022, 3(2): 320-334. doi:10.12211/2096-8280.2022-009

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纳米酶是一类本身蕴含酶学特性的纳米材料，能够在生理条件下催化天然酶的底物及其介导的生化反应，表现出类似的反应动力学和催化机理。自2007年首次发现四氧化三铁纳米颗粒自身具有类过氧化物酶活性以来，成百上千种不同的纳米酶材料相继被开发出来，在生物医学、检测传感、环境工程等领域有着广泛的应用。近年来，以基因编辑或重组为基础的纳米酶材料开始出现。相比较其他纳米酶，这种纳米酶是基于合成生物学相关技术开发而来，在这里将其命名为合成生物纳米酶，其特点是以人为改造或从头设计的蛋白作为骨架，原位生长一些金属纳米颗粒，将蛋白骨架的功能和材料的催化融于一体。本文主要介绍了纳米酶的基本概况，例证了其在生物医学应用上的优势；概述了多种天然蛋白作为骨架制备纳米酶的原理，列举了其中的部分应用；简述了基因改造蛋白骨架方面的研究进展，并重点强调这种蛋白骨架在合成无机纳米颗粒方面的优势；在以上这些进展的基础上，提出了合成生物纳米酶的概念，并阐释了其中的内涵，最后也以基因重组铁蛋白纳米酶为例介绍了目前的一些设计及应用。未来，以合成生物纳米酶为代表的纳米酶，有可能会将计算生物学、结构生物学、蛋白/基因工程及化学等手段融为一体，在模拟酶的设计上更为理性，在赋予功能上更为多样化，并且有望进一步促进合成生物学与纳米生物学的深度融合。

基于生物正交反应的病毒功能化及其生物医学应用

黄利利, 张韩, 王伟伟, 谢海燕

2022, 3(2): 335-351. doi:10.12211/2096-8280.2021-055

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病毒具有分散性好、结构规则、可大量复制等特性，使其在生物医学领域的应用日益受到研究者关注。目前大多数基于病毒的生物医学应用主要需要将其与荧光探针、肿瘤识别分子等不同功能元件组装，进而赋予病毒可视化、免疫相容、靶向等性能。对于包膜病毒而言，其结构组成主要包括：包膜、衣壳和核酸。因此，组成病毒的生物大分子（蛋白质、糖类、脂类和核酸），均可作为靶标与不同元件进行可控组装和功能整合。近年来，基于生物正交反应的生物大分子修饰策略已经被广泛应用于病毒不同组分的工程化改造。本文概述了常用于生物大分子修饰的生物正交反应类型与特点，以及生物正交反应对病毒不同组分的改造策略；同时，介绍了病毒功能化在病毒动态示踪、疫苗开发、病毒检测、递送载体构建等领域的研究进展。生物正交反应技术的发展，将推动病毒功能化改造策略的进一步完善，进而拓展病毒的应用方向。

双特异性抗体及纳米技术在肿瘤免疫治疗中的应用进展

许仕琳, 许海燕

2022, 3(2): 352-368. doi:10.12211/2096-8280.2021-045

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单克隆抗体已经广泛用于肿瘤的靶向治疗，但由于肿瘤属于异质性疾病，涉及介导疾病进展的多种配受体信号变化以及信号级联通路之间的交互作用。因此，针对单一抗原的治疗难以有效抑制疾病的进程，而阻断多种不同的病理因素和途径是有望提高治疗效果的重要途径。近年来，合成生物学、生物工程和纳米技术等在不断发展，利用这些技术来设计工程化的治疗性抗体或可为肿瘤靶向免疫治疗带来新的思路。双特异性抗体是一种具有两种抗体特异性的人工抗体，可以同时识别不同的抗原或表位，由此实现多种功能，例如可以将T细胞重定向至肿瘤细胞并同时阻断两条不同的或相互串扰的细胞信号传导通路；与此同时，备受关注的纳米载体技术则为双抗体药物的研发与应用提供了有利的新工具。本文首先对双特异性抗体的生产和制备做简要介绍，然后对双特异性抗体在恶性血液肿瘤（急性髓细胞白血病和B细胞恶性血液肿瘤）和实体瘤（乳腺癌、卵巢癌、肺癌和头颈癌等）免疫治疗中的应用进展做分类介绍，并进一步介绍了双特异性抗体与纳米技术相结合形成的递送系统在肿瘤免疫治疗中的研究进展；最后讨论了双特异性抗体在设计和医学应用中面临的问题，并展望了纳米技术介导的靶向治疗策略在肿瘤治疗中的应用前景，以及双特异性抗体与免疫检查点抑制剂或疫苗等其他疗法联合应用的可能。

合成生物学与荧光成像技术

武伟红, 李炜, 张先恩, 崔宗强

2022, 3(2): 369-384. doi:10.12211/2096-8280.2021-060

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合成生物学的迅速发展为分子荧光标记与生物成像技术提供了新的机遇。基于合成生物学原理，可以建立材料生物合成新方法，开发性能优异的荧光纳米材料和探针，发展新的荧光成像技术。合成生物学应用于生物荧光成像，多涉及荧光材料与探针的设计合成、对生物靶标分子进行定点改造和修饰、荧光探针和靶标分子的可控时空耦合等以实现生物分子的精准特异性标记。这些荧光纳米材料和生物分子标记技术可应用于细胞内分子的荧光标记、成像和动态示踪，可视化解析相关的关键分子事件，从而深入揭示细胞内分子运动机制和病原致病机理等。本文主要综述了近年来合成生物学技术在生物荧光成像方面的应用，包括利用合成生物学技术合成量子点等荧光纳米材料与探针、对蛋白质和核酸分子的精准标记及其用于病毒荧光成像和示踪。最后，也对该领域面临的问题如荧光杂合生物材料可控合成、分子原位多重标记等进行了探讨和展望。合成生物学与荧光成像技术的交叉融合，将推动荧光成像技术发展和进步，并拓展合成生物学的研究领域。

“时-空耦合”活细胞合成量子点

贾剑红, 杨玲玲, 刘安安, 庞代文

2022, 3(2): 385-398. doi:10.12211/2096-8280.2021-059

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细胞是生命活动的基本单位。随着材料学、化学和生物学等多学科交叉日益加深，借助活细胞内代谢途径合成无机纳米材料的研究受到广泛关注，同时也拓展了合成生物学的研究领域。然而，活细胞合成无机纳米材料主要以胞内生物大分子为模板，且依赖单一生化反应途径，产物的尺寸、形貌和性质均难以人为调控。自2009年，本课题组通过人为设计、巧妙耦合活细胞内的硒代谢途径和重金属离子解毒途径，发展出“时-空耦合”活细胞合成策略，在真菌、细菌和哺乳动物细胞内原位合成了不同组成、尺寸和性能的无机半导体荧光纳晶（量子点）。在从物质和能量代谢的角度研究活细胞合成机理的基础上，将活细胞合成体系简化，设计构建了无细胞的准生物体系，成功合成了多种纳米材料，同时也验证了“时-空耦合”策略的正确性。本文将总结评述“时-空耦合”活细胞合成量子点的策略、机理及其在生物标记、生物成像和病原微生物与重金属离子检测等方面的应用，并简要介绍准生物体系。同时，将阐明目前活细胞合成策略面临的挑战。随着合成生物学的发展，通过“时-空耦合”活细胞合成策略可以将无机功能材料“自然地”融入生物体系，赋予生物体系超常的能力，拓展合成生物学。

基于合成受体的食品污染物生物检测进展

胥欣欣, 匡华

2022, 3(2): 399-414. doi:10.12211/2096-8280.2021-048

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在细胞生物学中，受体是指在细胞表面或细胞内任何能够与激素、药物、信号分子等配体结合，从而引起细胞功能变化的生物大分子。随着生物学的快速发展，各种天然的、非天然的化合物在细胞中的识别、转运等信号通路及分子作用机制已被逐渐解析。酶、离子通道、转运蛋白等生物靶标都可以归类为广义上的受体。类似于抗体-抗原，受体-配体反应同样具有高亲和力、高特异性和高饱和，在食品安全快速检测领域有一定的发展潜力。受体蛋白的定向进化设计、潜在受体的开发利用以及多学科技术的交叉互融是受体生物传感分析方法发展的巨大推动力。本文简单介绍了受体的分类以及受体-配体的关系，概述了合成生物学中不同底盘生物对受体蛋白量产化的偏好性，回顾了基于受体蛋白的筛查分析方法在食品安全检测相关领域的研究进展，如抗生素残留、农药残留、非法使用添加剂、生物毒素及生物性污染等。最后，探讨了受体结合测定法的优缺点，分析了目前基于受体的分析方法所面临的瓶颈问题和可能的解决方式，展望了合成受体在食品安全检测应用领域中的发展方向。

病毒-纳米金杂合导电网络结构在电化学分析的应用

梁晓声, 郭永超, 门冬, 张先恩

2022, 3(2): 415-427. doi:10.12211/2096-8280.2021-050

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本文利用噬菌体展示技术将金结合肽展示在噬菌体M13主要衣壳蛋白（gP8）之上，构建了金结合肽展示的基因改造噬菌体M13（GM M13），并将这种基因改造噬菌体作为矿化成核模板在其表面沉积金，得到金-基因改造噬菌体复合物。利用壳聚糖将金-基因改造噬菌体复合物与辣根过氧化物酶（HRP）包埋修饰到玻碳电极上用于过氧化氢检测。修饰电极对过氧化氢具有高灵敏响应，线性范围2.5 μmol/L～60 mmol/L，检测限为0.32 μmol/L（S/N=3）。HRP/纳米金-噬菌体复合物/壳聚糖修饰玻碳电极对底物信号响应符合Michaelis-Menten动力学方程，K_m^app值经计算为0.3 mmol/L，说明该电极对底物具有高亲和性及高灵敏度。交流阻抗测试表明，HRP/纳米金-噬菌体复合物/壳聚糖修饰电极R_et值显著小于HRP/金纳米颗粒/壳聚糖修饰电极和HRP/壳聚糖修饰电极，说明该电极更有利于电子传递。不同修饰电极对过氧化氢响应信号比较结果表明，金-基因改造噬菌体复合物构建的酶电极与纳米金修饰的同类酶电极相比具有更高的灵敏度，相同底物浓度下可获得数倍的电流信号提升。过氧化氢酶电极的示例证明，金-基因改造噬菌体复合物作为一种酶电极修饰材料可显著提高电极导电面积，增大酶有效固定位点，从而获得显著的信号增益。

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