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当期目录

    2024年 第5卷 第2期    刊出日期:2024-04-30
    本期中英文目录
    2024, 5(2):  0. 
    摘要 ( 95 )   PDF (750KB) ( 76 )  
    相关文章 | 计量指标
    合成生物学驱动下的疫苗创制策略
    刘泽众, 陆路, 姜世勃
    2024, 5(2):  217-220.  doi:10.12211/2096-8280.2024-029
    摘要 ( 248 )   HTML ( 27)   PDF (636KB) ( 271 )  
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    特约评述
    合成生物学在基于微生物载体肿瘤疫苗设计中的应用
    谭子斌, 梁康, 陈有海
    2024, 5(2):  221-238.  doi:10.12211/2096-8280.2023-079
    摘要 ( 609 )   HTML ( 64)   PDF (1910KB) ( 458 )  
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    合成生物学有望创造具备独特优势的抗肿瘤微生物疫苗,合成生物学改造的微生物更能适应肿瘤微环境并在其中富集与增殖,削弱或者逆转免疫抑制细胞的功能,并增强肿瘤抗原的呈递,诱发多种先天与适应性抗肿瘤免疫反应,所以合成生物学已成为肿瘤疫苗研究的重要工具。本文总结了合成生物学在细菌和病毒载体肿瘤疫苗开发中的几个关键应用,其中包括减弱微生物载体毒性的方法,例如去除、失活或修改其致病基因等。讨论了增强它们在肿瘤组织中的趋向性和适应性的策略,如改变它们的细胞入侵分子或引入环境控制的基因表达系统等;也讨论了降低全身毒性的方法。为了充分利用微生物复制引起的肿瘤微环境改变的潜力,多种合成生物学手段被用于改造微生物载体,这些方法包括将外源基因引入微生物基因组,使其生产诸如细胞因子、趋化因子或单克隆抗体等分子,这些分子可以增强先天和适应性免疫细胞的招募和激活,促进肿瘤细胞免疫原性死亡,并增强肿瘤相关抗原的呈递。此外,还探讨了将肿瘤抗原引入载体中的方法,例如不同的装载方式、位置和释放机制。开发微生物载体肿瘤疫苗存在重大挑战,包括安全性问题、抗载体免疫与抗肿瘤免疫的复杂关系和肿瘤生物学的复杂性,克服这些困难将成为未来研究的重要方向。

    合成生物学在肿瘤疫苗设计中的应用进展
    方超, 黄卫人
    2024, 5(2):  239-253.  doi:10.12211/2096-8280.2023-061
    摘要 ( 503 )   HTML ( 46)   PDF (1693KB) ( 288 )  
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    根据中心法则和细胞免疫学原则,利用合成生物学设计和生产新型肿瘤疫苗代表了癌症免疫治疗中的一个重要途径。本文概述了利用合成生物学针对两个主要方面(抗原选择和疫苗设计)的创新治疗性肿瘤疫苗的最新研究进展。针对肿瘤相关或特定抗原,开发更精确和有效的肿瘤疫苗引起了广泛关注。传统方法在抗原选择中主要针对肿瘤中的特定基因,而以高通量测序及质谱为基础筛选新抗原的方法明显改善了疫苗的靶向性及免疫原性。在疫苗类别方面,与传统多肽疫苗相比,通过对DNA、mRNA、病毒/细菌、细胞的工程化修饰而成的新型疫苗显著扩大了肿瘤疫苗的范围,从而大幅增强了不同肿瘤疫苗的免疫效果。合成生物学的快速发展将加速对肿瘤疫苗的实验研究进度,最终导致临床治疗效果的持续增强。

    肿瘤新抗原疫苗的设计与优化策略
    涂辉阳, 韩为东, 张斌
    2024, 5(2):  254-266.  doi:10.12211/2096-8280.2023-060
    摘要 ( 606 )   HTML ( 60)   PDF (1264KB) ( 471 )  
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    随着免疫检查点抑制剂和嵌合抗原受体T细胞疗法在不同适应证中的研究和临床应用,免疫治疗已经彻底改变了多种肿瘤的治疗方式。肿瘤新抗原疫苗作为一种前景广阔的免疫治疗方法,旨在激发针对新抗原的特异性T细胞反应。新抗原具有高度特异性,能够诱导和扩展肿瘤特异性T细胞库,即表位扩展。初步临床研究表明,通过快速、经济、高效的合成生物学技术,新抗原肿瘤疫苗已经展现出强大的肿瘤特异性免疫原性和抗肿瘤活性的初步证据。本文详细探讨了肿瘤新抗原的来源、发现与鉴定,以及新抗原疫苗的分类和免疫接种方案。还总结了肿瘤新抗原疫苗的优化策略,包括对预测算法、疫苗结构、免疫原性、给药方式和递送系统等方面的优化,以及联合佐剂、放化疗、免疫检查点抑制剂等方式,为个性化免疫疗法的发展提供了新的思路。

    流感病毒改造新策略及其应用
    郭茜亚, 陈积, 董铭心
    2024, 5(2):  267-280.  doi:10.12211/2096-8280.2023-078
    摘要 ( 186 )   HTML ( 12)   PDF (2451KB) ( 187 )  
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    流感病毒有着极强的变异性和传播性,常在全球范围内引起季节性的流感爆发。流感病毒的基因组序列、蛋白结构与功能、病毒的包装机制等环节研究相对清楚,也是一种重要的模式病毒,用于条件控制基因元件的发现和确证,构建智能响应型病毒等。随着反向遗传学与合成生物学的发展,通过基因工程改造的流感病毒能更好地控制病毒复制来提高疫苗的安全性,以及诱发机体产生强烈的免疫反应,在肿瘤免疫治疗领域引发广泛关注。本文描述了蛋白质水解靶向嵌合病毒、条件复制型流感减毒活病毒和高干扰素敏感病毒等三种新型减毒流感病毒改造策略,并对编码过早终止密码子的嵌合抗原肽的流感病毒、与PD-L1或CTLA4免疫检查点重组的流感病毒、截短的NS1片段表达GM-CSF的流感病毒分别对黑色素瘤、肝癌的溶瘤作用进行评述。未来,将通过创新性地运用不同策略、不同病毒来构建减毒活疫苗和溶瘤病毒,以便在临床上获得更加安全有效的治疗手段。

    病毒载体疫苗研究进展
    王步森, 徐婧含, 高智强, 侯利华
    2024, 5(2):  281-293.  doi:10.12211/2096-8280.2023-063
    摘要 ( 265 )   HTML ( 22)   PDF (1378KB) ( 364 )  
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    近十年来,中东呼吸综合征、埃博拉出血热、寨卡病毒感染、新型冠状病毒肺炎等重大传染性疾病疫情相继出现,对疫苗的快速研发提出重大挑战。其中病毒载体疫苗是新型疫苗研发的重要形式,它可以通过雾化吸入或口服等方式进行无创免疫,在没有佐剂的情况下发挥免疫作用,同时诱导体液、细胞和黏膜免疫反应,具有良好的免疫原性和安全性。随着对病毒基因组和结构蛋白等元件认识的不断深入,利用合成生物学研究思路系统设计、改造病毒载体,从而赋予重组病毒载体疫苗高滴度生产、高安全性和高免疫原性等生物学特征,对疫苗研发具有重要指导意义。本文综述了复制型、非复制型等病毒载体疫苗研发策略,以及具有临床应用价值的疫苗病毒载体,如腺病毒载体、痘病毒载体、水疱性口炎病毒载体等,希望对利用合成生物学进行新型病毒载体疫苗的研发提供一定的参考。未来,病毒载体疫苗必将向着更高的安全性、更强的保护性、更好的依从性、更低的生产成本等方向迭代发展。

    T细胞免疫反应载体疫苗在人类疾病预防和治疗中的应用
    江莎莎, 王晨, 路冉, 刘俸君, 李俊, 王斌
    2024, 5(2):  294-309.  doi:10.12211/2096-8280.2023-071
    摘要 ( 306 )   HTML ( 17)   PDF (1419KB) ( 185 )  
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    人类疾病,特别是传染病和癌症,对公共卫生安全和全球经济构成前所未有的挑战。预防和治疗性疫苗的开发是应对人类疾病的优先对策。本文综述了疫苗载体的免疫学原理、T细胞载体疫苗设计策略及疫苗研究进展,为新型疫苗的设计提供新的思路。T细胞可以在机体发生感染后分化成不同的效应T细胞群,它们可以起到清除病原体的作用,关于效应T细胞功能和机制的研究对于设计能够引发基于T细胞免疫的疫苗至关重要。目前很多病毒(例如HIV、HCMV感染)和肿瘤疫苗的研发都侧重于T细胞类疫苗,在所有疫苗种类中,激活T细胞免疫反应的载体疫苗具有显著优势。许多来源的载体,包括病毒载体、细菌载体和核酸载体,它们在抗原提呈能力、免疫原性和保护效力方面都有良好的表现。此外,还总结了T细胞载体疫苗设计的策略,包括确定适当的抗原提呈途径和载体递送途径、确保生物安全性、如何选择合适的疫苗的载体、各种载体疫苗的优缺点等,尤其是mRNA疫苗在应对新冠疫情中发挥了重要的作用。疫苗载体的技术进步将会加速新型疫苗的研发,并且能促进人们对突发公共卫生事件的应对。

    “国际公共卫生紧急事件”下的mRNA疫苗研发
    叶青, 秦成峰
    2024, 5(2):  310-320.  doi:10.12211/2096-8280.2023-072
    摘要 ( 220 )   HTML ( 17)   PDF (1288KB) ( 183 )  
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    “国际公共卫生紧急事件”(简称PHEIC)是指疾病的国际传播对其他国家构成公共卫生风险,需要采取协调一致的国际应对措施的不同寻常事件。迄今为止,世界卫生组织(WHO)一共宣布了7次PHEIC,包括甲型H1N1流感、埃博拉、脊髓灰质炎、寨卡、新型冠状病毒感染和猴痘疫情。疫苗是应对传染病疫情的有力武器,合成生物学的发展突破了传统疫苗存在的难点问题和技术瓶颈,为病毒性传染病防控提供了全新的思路,尤其是mRNA疫苗作为下一代疫苗研发的平台技术,具有安全性强、有效性良好、研发周期短、易规模化生产、易扩大产能等特点,在应对新突发传染病疫情方面具有明显的优势。目前,新冠mRNA疫苗已正式获批上市,针对流感、寨卡和猴痘病毒的多款mRNA疫苗已进入临床研究阶段,埃博拉mRNA疫苗处于临床前研究阶段,而针对脊髓灰质炎病毒尚无mRNA疫苗研究的报道。本文就历次PHEIC应对中mRNA疫苗的研发进展进行了详细梳理和评述,同时对mRNA疫苗应对PHEIC的未来发展趋势和挑战进行了展望和讨论。结合合成生物学、生物化学和人工智能等多学科技术对mRNA分子设计、高效递送以及疫苗生产和储存运输等进行优化,有望进一步提高mRNA疫苗的有效性和可及性。综上,尽管尚无法预知下一次PHEIC何时会出现,但当下一次PHEIC出现时,mRNA疫苗技术一定会成为人类防范PHEIC的有力武器。

    合成生物学助力细菌疫苗研发
    章金勇, 顾江, 关山, 李海波, 曾浩, 邹全明
    2024, 5(2):  321-337.  doi:10.12211/2096-8280.2023-070
    摘要 ( 375 )   HTML ( 27)   PDF (1459KB) ( 298 )  
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    细菌感染已成为全球第二大死亡因素,给人类健康与公共安全造成了巨大威胁。抗生素一直是治疗细菌感染最为主要的手段,但越来越严重的耐药问题给传统的抗生素疗法带来了严峻挑战。除了抗生素之外,疫苗被认为是防治传染性疾病传播最为科学、经济、安全和有效的手段,在人类抗击病原体感染斗争中发挥了重要作用。然而,细菌基因组庞大,致病机制复杂,研发疫苗存在有效抗原筛选、设计、制备难,抗原组合配伍难,有效性评价难,研发周期长等诸多瓶颈,导致细菌疫苗研发进展缓慢,尤其是临床常见的严重耐药致病菌尚无有效的疫苗可用。合成生物学是一门新兴的交叉学科,近年来在疫苗研究领域已经得到了广泛应用,包括抗原的筛选、理性设计、配伍组合,载体、佐剂和递送系统的设计以及免疫应答调控等。本文综述了细菌疫苗研究的现状以及耐药细菌疫苗临床试验研究进展,总结了合成生物学技术在几种重要类型细菌疫苗研发中的应用进展,最后对相关前景进行了展望。合成生物学在疫苗的形式、疫苗递送、疫苗的研制效率等方面为研究人员提供了更为广阔的空间,未来,应最大化地发挥合成生物学的优势,充分发展和应用合成生物学技术手段,建立科学、理性、有效、可行的管理制度,建设生物安全保障法律体系和监管措施,高效推动细菌疫苗研发,解决抗生素耐药问题,造福人类健康。

    合成生物学在多糖结合疫苗研发中的应用
    叶精勤, 黄文华, 潘超, 朱力, 王恒樑
    2024, 5(2):  338-352.  doi:10.12211/2096-8280.2023-054
    摘要 ( 863 )   HTML ( 73)   PDF (1354KB) ( 797 )  
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    由于合成生物学的快速发展,目前已经实现了人工设计DNA和蛋白质的合成,对具有重要生物学功能、结构也更为复杂的糖类物质进行精准设计合成,也将是合成生物学未来发展的重要方向。近年来,一种基于细菌寡糖转移酶体系的蛋白多糖偶联技术发展迅速,已被广泛应用于病原细菌多糖结合疫苗的生物合成制备。本文综述了该技术体系中的寡糖转移酶元件、载体蛋白元件、异源多糖抗原合成线路以及工程菌株改造等核心关键模块的最新研究进展。使用生物活体系统,发酵生产多糖结合疫苗,具有产物均一性好、步骤简便、绿色环保等优势,是一种亟待发展的新兴技术,同时也存在一些技术细节需要完善。未来,寡糖转移酶的定向进化、纳米颗粒型蛋白载体的应用、多糖合成基因的组合重排、工程菌株的代谢途径优化,将有望进一步促进多糖结合疫苗的生物合成研究。

    合成生物技术助力纳米颗粒疫苗理性设计时代的到来
    马雪璟, 郭畅, 华兆琳, 侯百东
    2024, 5(2):  353-368.  doi:10.12211/2096-8280.2023-055
    摘要 ( 598 )   HTML ( 46)   PDF (2047KB) ( 467 )  
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    纳米颗粒疫苗自1981年首次应用于人体以来,经历逾40年的发展历程,在临床应用方面已取得了极大成功。尤其是在乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)、人乳头瘤病毒(human papillomavirus,HPV)等疫苗领域,纳米颗粒疫苗以显著的免疫原性和良好的安全性在遏制病毒传播和疾病防控方面发挥了不可替代的作用,为人类社会的健康安全作出了巨大贡献。自新型冠状病毒疫情爆发以来,迫切的防控需要进一步推动了包括纳米颗粒疫苗在内的各类新型疫苗技术的发展。然而,由于被相对更经验化的设计方式和更复杂的制备工艺制约,纳米颗粒疫苗临床转化应用的速度并不突出。因此,通过理性设计来提升纳米颗粒疫苗的研制效率和应用范围,正成为其未来发展的重要方向和关键目标。合成生物技术在纳米颗粒疫苗发展的过程中一直起着重要作用。近年来,新型合成生物技术的应用在推动纳米颗粒平台灵活性方面取得了显著进展,有望满足未来对抗原承载多样性的需求。本文首先综述了纳米颗粒疫苗发展的技术沿革与进展,从抗原自组装形成的纳米颗粒疫苗到抗原协助组装的纳米颗粒疫苗,再到抗原平台展示的纳米颗粒疫苗。其次,总结了纳米颗粒疫苗提高抗原淋巴引流效率、抗原增强B细胞信号活化、抗原具有独特的抗原提呈方式等增强抗原免疫原性的特殊作用。最后概括了纳米颗粒疫苗在新型冠状病毒流行中的转化应用,如新型冠状病毒刺突蛋白三聚体疫苗、协助组装的新冠纳米颗粒疫苗、标签偶联展示的新冠纳米颗粒疫苗。随着对免疫应答机理的深入研究和对抗原提呈新规律的发现,利用合成生物技术也将有助于充分发掘纳米颗粒疫苗的独特免疫功能、满足高难度疫苗研制的要求。因此有理由相信:在合成生物技术助力下,未来纳米颗粒疫苗将在新突发及重大传染性疾病的防控中做出更突出的贡献。

    合成生物学在新冠病毒广谱疫苗研发中的应用
    袁为锋, 赵永亮, 吴芷萱, 徐可
    2024, 5(2):  369-384.  doi:10.12211/2096-8280.2023-088
    摘要 ( 329 )   HTML ( 33)   PDF (1944KB) ( 242 )  
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    新型冠状病毒(SARS-CoV-2)自2019年底引发疫情至今,已经变异出Alpha、Beta、Delta和Omicron等不同谱系。传统疫苗的抗原序列来源于某一自然分离株的原始序列,疫苗迭代速度跟不上病毒变异的速度,导致突破性感染的发生,研发跨谱系的广谱疫苗是预防这类高变异呼吸道病毒的迫切需求。随着合成生物技术的发展,抗原的多价偶联、核心抗原模块的提取、抗原内部保守表位的工程化设计、抗原表位展示技术、计算指导的抗原重构等抗原“再设计”方案得以实现,提高了抗原的免疫原性和广谱性。合成生物学还体现在疫苗产品的生产工艺环节,基因工程表达的疫苗抗原以纳米颗粒、病毒载体、核酸、亚单位的形式,借助细菌、酵母、植物、昆虫或哺乳动物细胞等表达平台进行规模化生产。本文综述了近年来合成生物技术在广谱疫苗(尤其是广谱新冠病毒疫苗)多种设计策略中的应用情况,总结了合成生物技术如何通过反向疫苗学的设计展示全新的共性抗原表位和交叉抗原位点,达到“以不变应万变”的广谱保护效果。本文还讨论了多种广谱疫苗设计策略的应用场景及面临的挑战。基于合成生物技术的马赛克设计策略、保守表位工程化设计策略、计算共识序列策略和新型佐剂策略,结合不同的疫苗技术路线,可提高疫苗的免疫原性、广谱保护性和安全性。这为高变异病毒的疫苗研发提供了合成生物学的新思路。

    研究论文
    基于重组人Ⅲ型胶原蛋白的三聚体抗原疫苗策略在新冠和流感疫苗中的应用
    刘泽众, 周洁, 朱赟, 陆路, 姜世勃
    2024, 5(2):  385-395.  doi:10.12211/2096-8280.2023-058
    摘要 ( 746 )   HTML ( 76)   PDF (2261KB) ( 647 )  
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    新冠病毒等多种包膜病毒的糖蛋白在天然状态下呈现三聚体形式。三聚体蛋白通常较单体蛋白具有更优的免疫原性。目前使用非人蛋白来源的Foldon等三聚体基序可促使目的蛋白形成稳定三聚体,但这些基序的强免疫原性会削弱目的蛋白的免疫应答,限制了其在疫苗抗原设计中的应用。在本研究中,发现并利用重组人源化Ⅲ型胶原蛋白(Rh3C)作为新型三聚体基序,利用合成生物学方法,与新冠病毒刺头(spike)蛋白受体结合域(RBD)融合表达后促使RBD形成三聚体。这种胶原-RBD(Rh3C-RBD)三聚体蛋白在免疫小鼠后,较RBD单体蛋白诱导产生了更高滴度的结合抗体和中和抗体。此外,我们还进一步验证了该Rh3C基序与流感病毒HA1蛋白融合后,较HA1单体蛋白可在小鼠体内诱导更强效的抗体应答。因此,这种新型的Rh3C基序,有望广泛用于三聚体疫苗抗原的设计和优化。