Fig. 2
Examples of halogenated natural products and the role of halogenases in molecular synthesis[4,12,15-16]
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目前，已发现的卤化天然产物多达10662种（https：//dnp.chemnetbase.com/，截止到2024年7月），其来源涵盖包括细菌、真菌、植物以及动物在内的几乎所有生物类型。如此丰富的有机卤化物提示自然界中广泛存在生物卤化过程及其催化酶—卤化酶（Halogenase）。卤化酶通过催化卤素基团与各种有机骨架（如烯烃、脂肪族、芳香环、杂环等）的特殊取代反应，在复杂分子合成的关键步骤中引入卤素，形成多种重要活性产物，例如抗生素、天然产物和激素等［14］（图2）。与化学卤化相比，酶促卤化过程具有反应温和，原子经济性高，区域和立体选择性好等潜在优势，是一种更有效、更环保的途径，也是卤化合成领域未来发展的重要趋势［1，4，15］。此外，卤化酶结合其他生化反应，尤其是过渡金属介导的交叉偶联反应（cross-coupling reaction），可以合成更多具有新颖结构的化合物，使得复杂有机框架的构建更加高效和灵活［4］。卤化酶靶向生成的C-X适用于分子标记、不对称合成、生物正交反应以及后期位点选择性修饰等多种场景［1，4，16-18］（图2）。因此。卤化酶作为一种高效、清洁的生物催化剂，可为新型生物-化学一体化合成路线提供便捷工具。
在过去的二十年里，有关卤化酶的分类鉴定、工程改造或应用开发的研究文章出现爆炸式增长.近年来，随着基因测序、蛋白质工程、计算酶学以及合成生物学技术的不断进步，人们已在卤化酶资源挖掘和性能优化方面取得了显著进展，开发了一系列极具实际生产潜力的工程卤化酶，参与多种重要的生物转化、分子合成以及制备反应.已有多篇优秀的综述［ 1， 4， 17- 25］对卤化酶前期研究进展进行了详细归纳和总结，涉及结构基础解析，催化机制揭示，优化改造策略以及应用案例等内容，为该领域的研究者提供了重要理论指导.然而，现阶段卤化酶的相关研究仍面临诸多问题和挑战.生物卤化机制研究不够深入，酶催化过程中涉及的关键细节仍未揭示清楚，比如黄素依赖型卤化酶（Flavin-Dependent Halogenases，FDHs）的催化模式，目前存在两种假说，一种认为酶分子内部形成的次卤酸（HOX）与活性位点Lys的氨基以共价键结合形成中间体［ 26］；另一种认为HOX与Lys以氢键配位形成相对松散的过渡态，而不形成中间体［ 27］.因此，卤化酶研究仍需大量科研工作者的共同努力，在取得新成果的同时，及时总结现有问题并不断反思，以此指导未来工作，从而实现卤化酶工具的高效催化和广泛应用.此外，机器学习（Machine learning，ML）、人工智能（Artificial intelligence，AI）等新兴技术为卤化酶研究带来了新的发展机遇.本综述结合近三年出现的新工具、新技术、新策略，重点介绍卤化酶在资源挖掘、构效关系、修饰策略及应用前景等方面的最新进展，归纳总结新视角、新理论、新方向，对前期研究中待解决的问题或未详尽阐明的理论进行必要的补充和修正，以期为今后的研究提供有益启发和参考. ... Recent advances in synthetic application and engineering of halogenases. ChemCatChem 1 2020 ... 有机卤化物具有独特的生化活性，在农化和制药领域具有巨大的商业价值［1-4］（图1）.卤化反应也是现代药物研发中最为常见的重要手段之一［3］.卤素基团的引入可以显著改变分子的物理化学性质，包括电荷分布和空间构型等，进而影响药物分子的稳定性、亲和力及体内代谢途径，最终实现其在药效、存储和生物利用度等方面的综合改善［4-6］.然而，化学卤化反应大多依赖于有毒试剂（如溴水、氯气、N-溴代琥珀酰亚胺等）、贵金属催化剂（铑 Rh、钯 Pd、铂 Pt 等）和严苛的反应条件（高温、强酸、有机环境等），涉及高能耗、重污染及过量碳排放问题，与可持续发展的理念不符［7-12］.由于卤化试剂的强反应性，生产过程难以保障底物分子特定位置的精准卤化，除了目标产物外还会产生的大量副产品和废物.这就需要额外的、繁琐的分离纯化步骤，导致成本显著增加.目前，化学卤化工艺因其选择性差，环境污染重等劣势而饱受诟病，亟需开发替代工艺［13］. ... Synthetic metabolism for biohalogenation 1 2022 ... 目前，已发现的卤化天然产物多达10662种（https：//dnp.chemnetbase.com/，截止到2024年7月），其来源涵盖包括细菌、真菌、植物以及动物在内的几乎所有生物类型.如此丰富的有机卤化物提示自然界中广泛存在生物卤化过程及其催化酶—卤化酶（Halogenase）.卤化酶通过催化卤素基团与各种有机骨架（如烯烃、脂肪族、芳香环、杂环等）的特殊取代反应，在复杂分子合成的关键步骤中引入卤素，形成多种重要活性产物，例如抗生素、天然产物和激素等［14］（图2）.与化学卤化相比，酶促卤化过程具有反应温和，原子经济性高，区域和立体选择性好等潜在优势，是一种更有效、更环保的途径，也是卤化合成领域未来发展的重要趋势［1，4，15］.此外，卤化酶结合其他生化反应，尤其是过渡金属介导的交叉偶联反应（cross-coupling reaction），可以合成更多具有新颖结构的化合物，使得复杂有机框架的构建更加高效和灵活［4］.卤化酶靶向生成的C-X适用于分子标记、不对称合成、生物正交反应以及后期位点选择性修饰等多种场景［1，4，16-18］（图2）.因此.卤化酶作为一种高效、清洁的生物催化剂，可为新型生物-化学一体化合成路线提供便捷工具. ... Insights into enzymatic halogenation from computational studies 3 2014 ... 目前，已发现的卤化天然产物多达10662种（https：//dnp.chemnetbase.com/，截止到2024年7月），其来源涵盖包括细菌、真菌、植物以及动物在内的几乎所有生物类型.如此丰富的有机卤化物提示自然界中广泛存在生物卤化过程及其催化酶—卤化酶（Halogenase）.卤化酶通过催化卤素基团与各种有机骨架（如烯烃、脂肪族、芳香环、杂环等）的特殊取代反应，在复杂分子合成的关键步骤中引入卤素，形成多种重要活性产物，例如抗生素、天然产物和激素等［14］（图2）.与化学卤化相比，酶促卤化过程具有反应温和，原子经济性高，区域和立体选择性好等潜在优势，是一种更有效、更环保的途径，也是卤化合成领域未来发展的重要趋势［1，4，15］.此外，卤化酶结合其他生化反应，尤其是过渡金属介导的交叉偶联反应（cross-coupling reaction），可以合成更多具有新颖结构的化合物，使得复杂有机框架的构建更加高效和灵活［4］.卤化酶靶向生成的C-X适用于分子标记、不对称合成、生物正交反应以及后期位点选择性修饰等多种场景［1，4，16-18］（图2）.因此.卤化酶作为一种高效、清洁的生物催化剂，可为新型生物-化学一体化合成路线提供便捷工具. ...
在过去的二十年里，有关卤化酶的分类鉴定、工程改造或应用开发的研究文章出现爆炸式增长.近年来，随着基因测序、蛋白质工程、计算酶学以及合成生物学技术的不断进步，人们已在卤化酶资源挖掘和性能优化方面取得了显著进展，开发了一系列极具实际生产潜力的工程卤化酶，参与多种重要的生物转化、分子合成以及制备反应.已有多篇优秀的综述［ 1， 4， 17- 25］对卤化酶前期研究进展进行了详细归纳和总结，涉及结构基础解析，催化机制揭示，优化改造策略以及应用案例等内容，为该领域的研究者提供了重要理论指导.然而，现阶段卤化酶的相关研究仍面临诸多问题和挑战.生物卤化机制研究不够深入，酶催化过程中涉及的关键细节仍未揭示清楚，比如黄素依赖型卤化酶（Flavin-Dependent Halogenases，FDHs）的催化模式，目前存在两种假说，一种认为酶分子内部形成的次卤酸（HOX）与活性位点Lys的氨基以共价键结合形成中间体［ 26］；另一种认为HOX与Lys以氢键配位形成相对松散的过渡态，而不形成中间体［ 27］.因此，卤化酶研究仍需大量科研工作者的共同努力，在取得新成果的同时，及时总结现有问题并不断反思，以此指导未来工作，从而实现卤化酶工具的高效催化和广泛应用.此外，机器学习（Machine learning，ML）、人工智能（Artificial intelligence，AI）等新兴技术为卤化酶研究带来了新的发展机遇.本综述结合近三年出现的新工具、新技术、新策略，重点介绍卤化酶在资源挖掘、构效关系、修饰策略及应用前景等方面的最新进展，归纳总结新视角、新理论、新方向，对前期研究中待解决的问题或未详尽阐明的理论进行必要的补充和修正，以期为今后的研究提供有益启发和参考. ... Applications of palladium-catalyzed C-N cross-coupling reactions 3 2016 ... 目前，已发现的卤化天然产物多达10662种（https：//dnp.chemnetbase.com/，截止到2024年7月），其来源涵盖包括细菌、真菌、植物以及动物在内的几乎所有生物类型.如此丰富的有机卤化物提示自然界中广泛存在生物卤化过程及其催化酶—卤化酶（Halogenase）.卤化酶通过催化卤素基团与各种有机骨架（如烯烃、脂肪族、芳香环、杂环等）的特殊取代反应，在复杂分子合成的关键步骤中引入卤素，形成多种重要活性产物，例如抗生素、天然产物和激素等［14］（图2）.与化学卤化相比，酶促卤化过程具有反应温和，原子经济性高，区域和立体选择性好等潜在优势，是一种更有效、更环保的途径，也是卤化合成领域未来发展的重要趋势［1，4，15］.此外，卤化酶结合其他生化反应，尤其是过渡金属介导的交叉偶联反应（cross-coupling reaction），可以合成更多具有新颖结构的化合物，使得复杂有机框架的构建更加高效和灵活［4］.卤化酶靶向生成的C-X适用于分子标记、不对称合成、生物正交反应以及后期位点选择性修饰等多种场景［1，4，16-18］（图2）.因此.卤化酶作为一种高效、清洁的生物催化剂，可为新型生物-化学一体化合成路线提供便捷工具. ...
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