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Halogenases in Biocatalysis: Advances in Mechanism Elucidation， Directed Evolution， and Green Manufacturing
WANG Mingpeng, CHEN Lei, ZHAO Yiran, ZHANG Yimin, ZHENG Qifan, LIU Xinyang, WANG Yixue, WANG Qinhong
Synthetic Biology Journal    DOI: 10.12211/2096-8280.2024-091

Fig. 18 AI/ML drives the intelligent evolution of halogenase[138-156]
Extracts from the Article
传统酶工程策略（如定向进化、理性设计）受限于机理认知不足与实验通量限制，难以系统性解决上述挑战。近年来，AI/ML技术的快速发展为卤化酶研究提供了全新范式。通过整合多维度数据（序列、结构、反应）与先进算法，AI/ML技术有望突破传统经验驱动的研究局限，推动卤化酶研究进入新阶段，实现从基因挖掘、结构设计到工业适配的全链条智能化改造。结合当下发展趋势［138-151］，本文提出一种基于AI/ML的多模态计算框架［图18（a）］，旨在通过跨学科大数据的整合、处理与分析［152-156］，为卤化酶的理性设计与功能优化提供系统性支持：
1）卤化酶基因智能挖掘。AI/ML技术通过整合大规模基因组数据与生物信息学方法，正在革新卤化酶基因资源的开发模式［图18（b）］。基于深度学习的预训练模型高效识别天然产物生物合成基因簇（BGCs）中的保守序列特征（如铜结合基序HXXHC、FADH2结合基序GxGxxG等），精准定位潜在卤化酶基因位点。针对氟/碘化酶稀缺性问题［30］，迁移学习策略通过共享氟化酶与碘化酶的序列-结构-功能特征，构建卤素特异性分类模型，提升新型C-F/C-I键催化酶的筛选效率。未来需开发跨物种基因表达谱的对比学习框架，解析底物结合域的演化规律，为卤化酶多样性挖掘提供新范式。
4）工业催化系统的适配性优化.AI/ML技术为卤化酶的工业应用提供系统性解决方案.基于机器学习的耐受性预测模型通过分析残基理化性质（如溶剂可及性、氢键网络密度），筛选耐受极端反应条件（高pH、有机溶剂）的酶突变体.强化学习算法通过动态调节pH、温度及底物流速，优化连续流反应器的过程控制精度.多酶级联路径的智能规划工具整合代谢通量分析与过渡态能垒评估，自主生成高效催化序列组合.此外，AI驱动的界面设计策略可优化酶固定化载体的电荷互补性，提升传质效率与操作稳定性，为规模化生产奠定基础.此外，跨学科数据平台的建设将整合序列-结构-动力学-工艺参数，为AI模型提供标准化训练集，推动卤化酶设计从“试错迭代”向“预测验证”的范式转变. ...
A nucleobase-driven P450 peroxidase system enables regio-and stereo-specific formation of C-C and C-N bonds
0
2024
Efficient and accurate prediction of protein structure using RoseTTAFold2
0
2023
Modeling protein-small molecule conformational ensembles with ChemNet
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2024
Efficient generation of protein pockets with PocketGen
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2024
MEnTaT: A machine-learning approach for the identification of mutations to increase protein stability
0
2023
Ab initio characterization of protein molecular dynamics with AI2BMD
0
2024
De novo protein design-From new structures to programmable functions
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2024
De novo design of luciferases using deep learning
0
2023
Scaffolding protein functional sites using deep learning
0
2022
De novo design of protein structure and function with RFdiffusion
1
2023
... 3）卤化酶定向进化与从头设计.AI/ML技术通过生成式设计与多目标优化策略，推动卤化酶工程从经验驱动迈向理性设计范式.基于深度学习的蛋白质生成模型（如LigandMPNN、RFdiffusionAA及AlphaFold3等）围绕预设催化过渡态构建功能性酶骨架［138，148-149，151］，突破天然底物限制.蛋白质语言模型（如ProteinMPNN）通过序列-结构映射关系优化活性口袋的拓扑构型［150］，提升底物结合特异性与催化效率.此外，多目标优化算法通过平衡酶稳定性、底物谱兼容性及催化活性等竞争性参数，指导全局最优突变组合的筛选.未来需开发基于主动学习的适应性进化框架，与RosettaMatch、Combs、Riff-Diff等从头设计算法对接［152］，动态探索酶适应度景观的高活性区域，实现催化功能的精准定制及从头设计. ...
Generalized biomolecular modeling and design with RoseTTAFold All-Atom
1
2024
... 3）卤化酶定向进化与从头设计.AI/ML技术通过生成式设计与多目标优化策略，推动卤化酶工程从经验驱动迈向理性设计范式.基于深度学习的蛋白质生成模型（如LigandMPNN、RFdiffusionAA及AlphaFold3等）围绕预设催化过渡态构建功能性酶骨架［138，148-149，151］，突破天然底物限制.蛋白质语言模型（如ProteinMPNN）通过序列-结构映射关系优化活性口袋的拓扑构型［150］，提升底物结合特异性与催化效率.此外，多目标优化算法通过平衡酶稳定性、底物谱兼容性及催化活性等竞争性参数，指导全局最优突变组合的筛选.未来需开发基于主动学习的适应性进化框架，与RosettaMatch、Combs、Riff-Diff等从头设计算法对接［152］，动态探索酶适应度景观的高活性区域，实现催化功能的精准定制及从头设计. ...
Robust deep learning–based protein sequence design using ProteinMPNN
1
2022
... 3）卤化酶定向进化与从头设计.AI/ML技术通过生成式设计与多目标优化策略，推动卤化酶工程从经验驱动迈向理性设计范式.基于深度学习的蛋白质生成模型（如LigandMPNN、RFdiffusionAA及AlphaFold3等）围绕预设催化过渡态构建功能性酶骨架［138，148-149，151］，突破天然底物限制.蛋白质语言模型（如ProteinMPNN）通过序列-结构映射关系优化活性口袋的拓扑构型［150］，提升底物结合特异性与催化效率.此外，多目标优化算法通过平衡酶稳定性、底物谱兼容性及催化活性等竞争性参数，指导全局最优突变组合的筛选.未来需开发基于主动学习的适应性进化框架，与RosettaMatch、Combs、Riff-Diff等从头设计算法对接［152］，动态探索酶适应度景观的高活性区域，实现催化功能的精准定制及从头设计. ...
Atomic context-conditioned protein sequence design using LigandMPNN
2
2023
... 传统酶工程策略（如定向进化、理性设计）受限于机理认知不足与实验通量限制，难以系统性解决上述挑战.近年来，AI/ML技术的快速发展为卤化酶研究提供了全新范式.通过整合多维度数据（序列、结构、反应）与先进算法，AI/ML技术有望突破传统经验驱动的研究局限，推动卤化酶研究进入新阶段，实现从基因挖掘、结构设计到工业适配的全链条智能化改造.结合当下发展趋势［138-151］，本文提出一种基于AI/ML的多模态计算框架［图18（a）］，旨在通过跨学科大数据的整合、处理与分析［152-156］，为卤化酶的理性设计与功能优化提供系统性支持： ...

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